SRT2104通过增强Sirt1介导的去乙酰化在小鼠缺血/再灌注损伤中的神经保护作用

目的：神经保护策略是青光眼研究的主要目标。SRT2104给药在中枢神经系统退行性疾病中通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶-沉默信息调节因子1（Sirt1）显示出神经保护特性。在此，我们研究了SRT2104是否能保护视网膜免受缺血/再灌注（I/R）损伤及其潜在机制。方法：在I/R诱导后立即玻璃体腔内注射SRT2104。通过定量实时PCR和Western blot检测RNA和蛋白表达。通过免疫荧光染色检查蛋白表达和分布。通过苏木精和伊红染色、光学相干断层扫描和视网膜电图分析视网膜结构和功能。使用甲苯胺蓝染色对视神经轴突进行定量。通过TUNEL分析和SA-β-gal染色评估细胞凋亡和衰老。结果：I/R损伤后Sirt1蛋白表达显著下降，SRT2104给药有效增强了Sirt1蛋白的稳定性，而没有显著影响Sirt1 mRNA合成。单独使用SRT2104对正常视网膜的结构和功能没有影响。然而，SRT2104干预显著保护了视网膜内层结构和神经元；部分恢复了I/R损伤后的视网膜功能。SRT2104给药有效减轻了I/R诱导的细胞凋亡和衰老。此外，SRT2104干预显著减少了神经炎症，包括反应性胶质增生、视网膜血管炎症和I/R损伤后促炎细胞因子的过度表达。机制上，I/R诱导的p53、NF-κB p65和STAT3的乙酰化被SRT2104干预显著逆转。结论：我们证明SRT2104通过增强Sirt1介导的去乙酰化和抑制凋亡、衰老和神经炎症相关通路，对I/R损伤发挥了有效的保护作用。