单细胞分析揭示TP53突变急性髓系白血病中重编程的分化层次和失调的免疫-间质生态系统

背景：TP53突变的急性髓系白血病（AML）是最不良风险亚型之一，但其耐药和复发的机制仍不清楚。方法：我们对30例初诊AML患者（11例TP53突变，19例TP53野生型）的骨髓样本进行了单细胞RNA测序，并系统分析了白血病、免疫和间质 compartments，以描绘分化轨迹、转录异质性和微环境重塑。我们还进行了体外实验，以验证单细胞数据提示的铁死亡抵抗、白血病-T细胞功能障碍和间质重塑。结果：TP53突变AML表现出向粒-单核细胞和晚期髓系祖细胞的分化偏向，而非干细胞期停滞，具有增强的抗凋亡和炎症程序，以及转录和功能支持的铁死亡抵抗表型，这是与不良预后相关的新标志。功能上，CD8+ T细胞主要以耗竭为主，功能障碍亚群富集，同时NK细胞减少。B细胞显示激活受损伴浆细胞组成偏移，髓系细胞获得免疫抑制特征。在间质 compartment中，间充质细胞失去造血和免疫支持功能，转向成骨程序，进一步促进白血病存活。我们还建立了一个综合生态系统评分，该评分与TP53突变负担和单等位基因与多等位基因状态一起，捕获了预后异质性并实现了临床分层。结论：本研究提供了初诊TP53突变AML的首个单细胞景观，突显其重编程的白血病层次和失调的免疫-间质生态系统，并为这一高风险亚型提供了机制见解和潜在治疗靶点。