AIM2驱动炎症性细胞死亡和猴痘发病机制

猴痘是由猴痘病毒（MPXV）引起的人畜共患疾病，具有重大的全球公共卫生影响。炎症小体是先天免疫系统的关键组成部分，检测病原体并触发感染细胞的细胞死亡以清除有害物质。然而，MPXV感染期间炎症小体激活的精确分子机制在很大程度上仍不清楚。通过CRISPR敲除胞质先天免疫传感器筛选，我们确定AIM2是炎症小体内MPXV的传感器，是炎症性细胞死亡的触发器。机制上，AIM2与包括ASC和caspase-1（CASP1）在内的关键细胞死亡分子形成复合物，而不与RIPK3或CASP8相互作用。ASC、CASP1或gasdermin D（GSDMD）的缺失减少了MPXV感染后的细胞死亡，而GSDME、CASP3、CASP6、CASP7、CASP9、RIPK3或MLKL的缺失则没有。焦亡细胞死亡主要在感染细胞中观察到，而凋亡和坏死性凋亡信号通路主要在未感染的旁观者细胞中被激活。此外，我们发现转录因子IRF1是AIM2的上游调节因子，控制AIM2依赖性细胞死亡。在感染MPXV的AIM2缺陷小鼠实验中，我们观察到促炎细胞因子减少，多种炎症性细胞死亡途径和白细胞迁移减少，最终导致病毒传播增加。CAST/EiJ小鼠在高剂量MPXV感染后8天内死亡，而AIM2抑制提高了存活率，接受AIM2抑制剂治疗的小鼠中有10%存活。在低剂量感染模型中，AIM2抑制减少了IL-1β和IL-18的产生、LDH释放和组织病理学。这些发现强调了AIM2介导的炎症小体激活以及多种程序性细胞死亡途径在塑造对MPXV感染的先天免疫反应中的关键作用，为开发针对AIM2和更广泛的先天免疫反应的猴痘治疗策略提供了宝贵的见解。