铜死亡通过GYS1介导的糖原代谢促进炎性骨溶解

铜主要存在于骨骼中，在骨形成中发挥重要作用。然而，当铜稳态被破坏时，过量的铜可引发有害的炎症和一种称为铜死亡的新型细胞死亡形式。铜死亡对骨代谢的影响尚不清楚。在这项研究中，我们证明了过量的铜是破骨细胞生成和骨吸收的加重因素。我们观察到铜进口蛋白SLC31A1和二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）的表达水平在人类慢性根尖周炎（CAP）组织和小鼠CAP模型中均与骨丢失呈正相关。非靶向代谢组学分析和葡萄糖代谢酶筛选显示，铜死亡期间糖原合成受到抑制。机制上，过量的铜通过糖原合酶1（GYS1）阻碍糖原合成，这限制了糖原分解衍生的葡萄糖-6-磷酸（G6P）流入磷酸戊糖途径（PPP），无法产生充足的NADPH来满足巨噬细胞存活对谷胱甘肽（GSH）的高需求。糖原合成的抑制加剧了铜死亡和骨吸收活性。此外，过量的铜与H3K27me3结合，进一步表观遗传学地抑制GYS1的基因转录，从而影响糖原合成并加剧铜死亡和骨吸收。此外，糖原代谢的破坏加剧了铜死亡并在体内促进炎性骨丢失。我们的发现强调了铜稳态、糖原代谢和骨免疫系统之间的复杂相互作用，提示通过细胞代谢重编程治疗炎性骨病和其他铜积累相关疾病的新治疗策略。