精准新辅助化疗对临界可切除胰腺癌的临床疗效及化疗耐药性分析：一项前瞻性、单臂初步研究

背景：新辅助化疗（NAC）可改善胰腺癌患者的生存结局，但对于临界可切除胰腺癌（BRPC），转化为手术的比例仍不理想。本单臂初步研究旨在评估基于患者源性类器官（PDOs）的NAC对BRPC的临床疗效和安全性。方法：收集BRPC患者的活检样本用于生成PDOs。初始给予吉西他滨联合白蛋白紫杉醇作为NAC一个周期，然后根据PDO药物敏感性测试调整治疗方案。主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括R0切除率、NAC相关不良事件（AEs）和术后并发症。探索性目标是评估对吉西他滨的化疗耐药性。结果：25例患者中共有19例符合研究条件，其中16例达到部分缓解并接受手术切除，ORR为84.2%（16/19）。R0切除率为81.3%（13/16）。在NAC期间，8例（42.1%，8/19）患者出现不同等级的不良事件，主要包括2级骨髓抑制（26.3%）、皮肤瘙痒（5.3%）和腹泻（5.3%）。导管细胞的单细胞RNA测序分析显示，非整倍体细胞的转录组可能通过多种途径影响吉西他滨耐药，其中耐药基因（OLFM4、AGR2、MUC5AC、MUC1、HMGA1、REG4、IL17RB、GCNT3、AKR1B10、ITGA6、HMGCS2和SQLE）的上调和敏感基因（SIK1、HEXIM1、SPINT2、GADD45和TIMP2）的下调发挥关键作用。癌细胞与其他细胞群之间相互作用的变化也可能参与吉西他滨耐药。结论：基于PDO的NAC在BRPC患者中显示出有前景的可切除率，且耐受性良好。潜在的耐药和敏感基因以及细胞间相互作用的变化可能参与吉西他滨耐药的发生。