双特异性T细胞衔接抗体在免疫健全临床前模型中触发保护性免疫记忆并重塑胶质瘤微环境

背景：双特异性T细胞衔接器（Bispecific T cell-engagers，BTEs）是一种经过工程改造的抗体，能够引导T细胞靶向表达特定抗原的肿瘤。针对胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM），已有靶向肿瘤特异性抗原如白细胞介素13受体α2（interleukin 13 receptor alpha 2，IL13RA2）和表皮生长因子受体变异体III（epidermal growth factor receptor variant III，EGFRvIII）的BTEs被开发出来。然而，由于先前的研究大多在免疫缺陷动物模型中进行，对于BTE作用机制的理解仍有限。为填补这一空白，本研究在具有完整免疫系统的原位及基因工程小鼠模型（genetically engineered mouse models，GEMM）的免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中评估了BTE的功能。方法：本研究开发了一种能够桥接小鼠T细胞上CD3 epsilon与IL13RA2阳性GBM细胞的BTE，并在免疫健全的GBM小鼠模型中探究其治疗机制。通过多色流式细胞术、单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）、多重免疫荧光及多参数MRI，在多个GBM临床前模型中评估了BTE的作用机制与治疗反应。结果：BTE介导的小鼠T细胞与GBM细胞间的相互作用触发了T细胞活化及抗原依赖性杀伤GBM细胞。BTE治疗显著延长了表达IL13RA2的原位胶质瘤小鼠及GEMM中新生形成GBM小鼠的生存期。定量参数MRI验证了生存数据，显示胶质瘤体积缩小且活性降低。对TME的流式细胞术与scRNA-seq分析表明，BTE治疗后小鼠脑内活化和记忆T细胞显著增加，免疫抑制性髓系细胞减少。结论：我们的数据表明，BTE在胶质瘤临床前模型中的生存获益源于其能够调动宿主免疫系统直接杀伤肿瘤、诱导免疫记忆并调节TME。这些发现为深入理解BTE在GBM中的作用机制提供了依据。