阻断CXCR4+ CD4+ T细胞通过调节Rho-GTPase/NF-κB信号轴重编程Treg介导的免疫抑制

背景 虽然临床试验表明CXCR4拮抗剂可以增强癌症免疫治疗的效果，但CXCR4调节肿瘤微环境的分子机制仍然知之甚少。我们最近将CXCR4鉴定为癌症中耗竭性CD8+ T细胞表型的调节因子。在这里，我们研究了其在肿瘤内协调调节性T（Treg）细胞介导的免疫抑制中的作用。 方法 我们对泛癌组织的单细胞RNA-seq数据集进行了荟萃分析，以表征CD4+ T细胞中CXCR4的表达模式。使用CXCR4拮抗剂和条件性敲除小鼠（Cxcr4flox/flox，LckCre），我们在体内抑制了Treg表型。通过宫颈癌小鼠模型的单细胞转录组学和单细胞ATAC-seq、磷酸化蛋白质组学和ChIP-seq分析，我们阐明了CD4+ T细胞中CXCR4阻断如何通过调节Rho-GTPase/NF-κB信号轴来抑制活化Treg表型。我们进一步整合了RNA-seq数据、临床试验数据集（NCT02826486和NCT04516616）和人类类器官模型，以验证CXCR4抑制在增强抗肿瘤免疫治疗中的治疗潜力。 结果 多种癌症中CD4+ T细胞的单细胞转录组学显示，CXCR4表达与Treg细胞发育轨迹相关。药理学和遗传学抑制CXCR4可抑制宫颈癌和乳腺癌中的Treg表型。机制上，磷酸化蛋白质组学和ChIP-seq分析揭示，阻断CXCR4+ CD4+ T细胞通过调节Rho-GTPase/NF-κB信号轴减少了活化Treg表型。单细胞转录组学和多组学分析表明，阻断CXCR4+ CD4+ T细胞通过重编程Treg介导的免疫抑制来促进免疫治疗。此外，临床试验数据和人类宫颈癌类器官证实，阻断CXCR4通过减少Treg表型增强抗肿瘤免疫治疗。 结论 我们的研究强调了CXCR4在通过调节Rho-GTPase/NF-κB信号轴驱动Treg介导的免疫抑制中的关键作用，为将CXCR4阻断剂与T细胞靶向免疫疗法联合使用提供了潜在依据。