母体口服丙酸钠补充恢复肠道完整性并减轻应激诱导的后代代谢和行为结局

母体依恋是后代出生后发育的关键决定因素，显著影响其后期生命中的代谢和行为模式。我们先前表明，应激易感、社会顺从（Sub）小鼠表现出显著的肠道生理紊乱，包括微生物组组成失衡、结肠丙酸水平降低和肠道通透性增加。这些改变加剧了慢性炎症，导致代谢失衡和母性关怀减少。在本研究中，我们发现Sub母鼠的细菌多样性和粪便丙酸水平显著降低。为了研究母体肠道完整性是否能减轻不良的后代结局，我们从产后第0天（PD0）至断奶（PD21）通过饮水对Sub母鼠进行口服丙酸钠（SP）补充。SP补充显著改善了母性关怀，表现为幼崽寻回时间缩短和筑巢行为改善。有益效果在两个月大的雄性后代中尤为明显，表现为焦虑样行为减少、社交能力改善和短期记忆增强，并伴随特定肠道细菌（Roseburia和Shuttleworthia属）丰度增加。此外，雄性后代表现出显著的代谢改善，包括附睾白色脂肪组织（eWAT）质量减少、脂肪细胞直径减小，并伴随eWAT中GPR43和PPAR-γ mRNA表达增加。此外，SP补充增加了结肠长度，并伴随结肠中GPR43、PPAR-γ和Claudin-7 mRNA表达增加，强调了丙酸在紧密连接调节和炎症中的重要性。重要的是，这些积极结果表现出显著的性别依赖性差异，雄性后代反应强烈，而雌性在母体SP补充后行为或代谢改善甚微。总体而言，我们的研究结果表明，通过恢复母鼠肠道上皮屏障完整性，可以减轻先天应激脆弱性相关的后代代谢和行为改变，强调了母体肠道环境的关键作用，并显示了对肠道微生物靶向干预的明确性别特异性反应。