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寡核苷酸治疗的代谢稳定依靠的是糖和骨架的修饰，硫代磷酸酯（PS）是临床上唯一使用骨架化学修饰。

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统。将 N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）以三价态的方式共价缀合到不同序列的 siRNA 的正义链 3′末端，形成多糖-siRNA 单缀合物（图 1 a），从而实现向肝细胞的特异性递送，并通过细胞内吞作用使药物进入细胞发挥功能 1。今年 5 月，科学家利用的 GalNAc 类似物即化学修饰的甘露糖偶联修饰（图 1b）成功将 siRNA 靶向递送到巨噬细胞和树突状细胞（DC）内，经过修饰的 siRNA（CMM-siRNA）对 CD206 表现出很强的结合能力，并选择性地将内容物递送至表达 CD206 的巨噬细胞和 DC，在体内表达 CD206 的细胞中表现出强大的基因沉默能力，作用持久，并且实现了蛋白质的下调 2。

基于酶本身催化化学反应、活性位点及结合口袋的结构特性，酶一般被认为是更能被小分子化合物所靶向的靶点。随着生物化学和酶学的发展，对于酶类靶点的筛选已经日趋成熟和完善。相对于传统的高通量筛选（HTS），DNA 编码化合物库（DEL）的筛选有着独特的优势，尤其是对多底物的酶，其结合口袋的不同构象可以在DEL筛选中同时被探索，从而能够鉴定和优化得到具有更好作用机制（MOA）的差异化配体。针对激酶和其他DNA结合酶的DEL筛选在“DEL for”系列其他文章中已经进行了详细的阐述，在本篇，我们主要着墨于有独特催化机制的多底物酶，以及结合口袋对结合化合物有着特定倾向结构的酶。

虽然传统上蛋白一直是药物发现的主要靶点类型，但现在这个领域正在迅速发展和变化。由于RNA干扰技术的进步和像Risdiplam这样的小分子药物的开发，RNA靶标逐渐引起了人们的重视。尽管RNAi药物取得了进展，但由于小分子独特的优势，如细胞渗透性、稳定性和能够调节广泛生物学目标的能力，小分子仍然是药物发现中的重要组成部分。然而，将DNA编码库（DELs）这种强大的小分子配体发现工具应用于RNA靶点仍存在不少挑战。成都先导的DEL技术处于这些努力的前沿，引领DEL技术在RNA靶标的小分子配体的发现上的应用。

蛋白-蛋白相互作用（PPI）被认为是几乎所有生物过程的基础，在此基础上形成了复杂的相互作用网络，对这一互作网络的干扰或改变会导致潜在的生理紊乱或疾病。部分蛋白互作网络会参与肿瘤的发展，因而被认为是抗肿瘤靶点（图1）。因多种可能的复杂构象的存在和互作界面的特性，基于PPI的药物发现往往较为复杂。DNA编码化合物库（DEL）筛选是一种基于亲和力的小分子筛选，是PPI药物发现的强大工具。通过对目标PPI作用机制（MOA）的深入了解和筛选分组的合理设计，DEL能够筛选出具有所需MOA，甚至直接具有特定功能的高选择性的苗头化合物。

蛋白降解剂（最常见为PROTAC或分子胶）是一个直接或间接地招募目标蛋白（POI）和E3连接酶，诱导POI的多泛素化使之随后被蛋白酶体介导降解的事件驱动的过程。与蛋白抑制剂不同，蛋白降解剂不需要对蛋白有抑制活性，因此，它适用于更广泛的靶标类别，包括无法成药的蛋白、支架蛋白、突变蛋白等。

siRNA双链中，反义链必须带有5’-磷酸才可与RNA诱导的沉默复合物Argonaute 2（AGO2）的效应蛋白结合。目前，通过化学合成预先在5’磷酸化策略可用作代谢稳定的磷酸盐类似物，其中，（E）-乙烯基膦酸盐是比较有效的磷酸盐类似物。实现5’-乙烯基亚磷酸修饰一般通过 (E)-VP亚磷酰胺单体实现。它是由糖环的5’位修饰为乙烯基磷酸酯修饰，并将3’OH转化成为亚磷酰胺得到。

DNA编码化合物库（DEL）筛选已应用于多种靶标，并有多个候选化合物进入药物开发的不同阶段，但鉴于DEL分子中的DNA标签的存在，DNA或RNA结合蛋白（如转录因子、解旋酶、聚合酶、核酸酶、染色质重塑复合体等）在DEL筛选中的应用仍被质疑。为了解决DEL DNA标签可能的干扰，成都先导在筛选条件优化和数据分析算法方面做出了巨大努力，这些实践加上公司万亿级规模的DEL和十余年的DEL经验，为DNA或RNA结合蛋白的配体发现提供了有力的手段。

G蛋白偶联受体（GPCR）是一种具有典型的7个跨膜结构的多跨膜蛋白。它构成了一个大类的药物靶点家族，已有多种药物上市。鉴于制备具有正确构象的纯化蛋白有一定困难，传统的GPCR配体发现大多利用基于细胞的高通量筛选和虚拟筛选，在较少的情况下，利用纯化蛋白进行筛选。DNA编码化合物库（DEL）的筛选也在GPCR配体发现中有广泛应用，成都先导也采用了各种筛选方法来进行GPCR配体的发现。

苏糖核酸（a-L-threofuranosyl nucleic acid，TNA）是一种化学结构更简单的人工核酸，其结构与天然碱基不同1（图1）。TNA可以与互补的DNA、RNA或TNA链，按照碱基配对的原则，形成稳定的双螺旋结构。TNA可以保护内部DNA残基免受核酸酶的酶切，并保护互补RNA链免受RNA降解酶的破坏。这些结果表明TNA是一种具有高生物稳定性的RNA类似物。

近日，成都先导药物开发股份有限公司（股票代码：688222.SH，以下简称“成都先导”）宣布正式推出旗下自助式筛选服务产品OpenDEL®的全新升级版，其包含的DEL库数量增加65%，总化合物数量高达30亿，为广大用户提供更具多样性的DNA编码化合物。

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，发病隐匿，很难早期诊断，易发生肝脏转移、腹膜扩散、局部复发且对化疗药物不敏感。因此，建立理想的动物模型对于胰腺癌的新药研发极为重要。根据接种部位，移植性胰腺癌模型可分为皮下胰腺癌模型与原位胰腺癌模型。

杂质是药品的关键质量属性，可影响产品的安全性和有效性。药品杂质通常分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。2020年版《中国药典》<9102药品杂质分析指导原则> 明确规定了无机杂质需参照ICH元素杂质指导原则（Q3D）进行研究，并要求需根据原料药和制剂的生产工艺、起始原料情况确定检查项目，对于毒性无机杂质，需在质量标准中规定其检查项。

四·氢·吡·咯是含氮五元杂环，也是熟知的具有多种药理活性的骨架片段，被广泛应用在抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗病毒等药物中，迄今已有上百种上市药物和临床候选化合物含有四·氢·吡·咯结构。四·氢·吡·咯结构中的NH可以与靶蛋白形成氢键供体和氢键受体；而吡·咯烷整体是非平面环系，具有较高的SP3杂化性、较好的立体化学性和3D覆盖率，可以很好地探索药效空间和改善分子物理化学性质。

成都先导研究团队在《ACS Chemical Biology》杂志发表了题为“Optimization of PROTAC Ternary Complex using DNA Encoded Library Approach”的研究论文，展示了DNA编码化合物库（DEL）技术在PROTAC发现上的最新成果。这一研究工作的发表引起了广泛的关注，被选为“ACS Editors’ Choice”进行亮点报道，并将在美国化学学会网站头条新闻展示。

泛素化蛋白酶体系统（UPS）是一种高度进化保守的细胞机制，在真核细胞的蛋白稳态调节中发挥着最主要的作用。UPS主要由泛素蛋白ubiquitin、泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3（以下简称“E3连接酶”）以及26s蛋白酶体所构成，各组成元件相互协同，完成目标蛋白的识别、泛素化及降解过程。除了参与蛋白的稳态调节，泛素化与体内的各种生物过程密切相关，包括内化和溶酶体靶向、蛋白质相互作用、亚细胞分布变化、转录调节、生长反应、先天免疫反应、DNA修复和复制以及跨膜信号转导。人体内总共有600多种E3连接酶，通过特异性的底物识别机制，构成蛋白泛素化修饰的多样性。

E3 泛素连接酶（以下简称「E3 连接酶」），是细胞内催化蛋白质泛素化修饰的关键蛋白。人体共编码 600 多种 E3 连接酶，目前仅有约 10 种公开发表的 E3 连接酶被用于蛋白降解研究，而进入到临床阶段的蛋白降解剂主要利用了 CRBN 和 VHL 两个 E3 连接酶。随着对蛋白降解技术研究和应用的深入，通过新颖的 E3 连接酶来实现以上两个 E3 连接酶无法降解的致病蛋白的靶向降解，以及通过组织分布差异 E3 连接酶来实现更精准靶向蛋白降解剂开发成为新的趋势。

锁核酸（Locked Nucleic Acid，LNA）作为一种特殊修饰的反义核酸分子而被广泛关注，LNA 是一种含有双糖环的核苷酸衍生物，通过 2’ 氧原子和 4’ 碳原子之间的亚甲基桥键，将糖环锁定成为一个双环的分子模式，从而能很好地限制糖环的灵活性（图 1）。LNA 在与 DNA/RNA 配对时，双螺旋结构随着 LNA 含量的增加向 a 构型转变，当核苷酸碱基变成 a 构型后，核酸酶既无法识别磷酸二酯建，从而提高核苷酸的稳定性。1

UNA（unlocked nucleic acid）是一种新型的 RNA 无环衍生物，与 DNA 或 RNA 相似，但组成又有所不同。UNA 与 GNA 一样, 并不存在于任何已知的自然界生物体内。UNA 缺乏 RNA 核糖环的 C2』与 C3』化学键，但结合到 RNA 双链结构上仍然可以模仿未修饰的 RNA。