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肿瘤始于正常细胞的基因突变,突变推动细胞恶性转化并无限增殖,最终在原发部位形成肿瘤。相较于常规二维细胞培养,三维肿瘤球模型能最大程度还原实体肿瘤的复杂结构、细胞异质性,同时模拟体内天然的物质浓度梯度。凭借这一特点,三维肿瘤球成为肿瘤干细胞研究、高通量药物筛选、耐药与放疗抵抗机制研究、临床个体化药敏测试的经典体外模型。

琥珀酰化（ Ksuc ）于 2011 年首次见诸报道。该修饰使赖氨酸残基电荷改变，引发蛋白质理化性质显著变化。 Ksuc 是进化保守的蛋白质翻译后修饰，重要代谢中间体琥珀酰辅酶 A （ succinyl-CoA ）或为其辅助因子。随着研究推进，大量成果表明 Ksuc 在代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝病）、神经系统疾病（如阿尔茨海默病）及肿瘤（肝癌、肺癌等）研究中具有重要意义 。

蛋白的乳酸化修饰于2019年美国芝加哥大学Ben May癌症研究所的赵英明教授及其团队发现。乳酸化修饰是乳酸分子经酶促反应与蛋白质赖氨酸残基结合的过程，该过程不改变蛋白质氨基酸序列，却可通过改变其结构、活性或分子互作，实现对生命活动的关键调控。

缺血再灌注损伤（IRI）是临床中威胁患者安全的关键病症，指组织缺血后恢复血液灌注时，损伤反而加重的现象。败血症、器官移植、休克、心肌梗死、脑缺血等多种临床场景均可诱发 IRI，其引发的全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征，是临床和基础研究的重点关注对象。IRI 过程中，缺血时的无氧糖酵解和再灌注时的细胞功能损伤会导致乳酸产生增加，乳酸也因此成为评估 IRI 严重程度的重要指标，例如 D - 乳酸是肠 IRI 的特异性诊断生物标志物之一。

今天推荐的是由黑龙江中医药大学、黑龙江中医药大学附属第一医院等单位联合发表于 《Cellular and Molecular Neurobiology》DOI: 10.1007/s10571-023-01335-7的一篇综述文章，通讯作者为姜喜城（Xicheng Jiang）教授与孙晓伟（Xiaowei Sun）教授，研究系统阐述了乳酸（lactate）及其介导的蛋白质乳酸化修饰（lactylation）在脑内的代谢特征、调控机制，以及在脑功能维持与脑部疾病中的作用及干预潜力。

真核细胞中，组蛋白尾部残基的可逆翻译后修饰（PTMs）可精细调控染色质压缩程度与 DNA 可及性，进而影响转录、DNA 修复、复制等关键细胞过程。组蛋白乙酰化作为广泛存在的表观遗传修饰，能中和组蛋白尾部正电荷，降低其与 DNA 的亲和力，促进染色质开放，对基因表达调控至关重要。溴域含蛋白（BCPs）作为识别组蛋白乙酰化赖氨酸残基的染色质阅读器，分为 BET 家族和非 BET 家族，其中非 BET 家族成员因结构多样性和复杂生物学功能，成为新兴治疗靶点。

内质网（ER）是分泌蛋白和跨膜蛋白合成与折叠的核心细胞器，其功能稳态依赖精密的蛋白质量控制体系。ERAD、ER-phagy 与 UPR 共同构成 ER-PQC 网络，通过修复、隔离或降解错误折叠蛋白维持蛋白稳态。ERAD 通过 UPS 介导错误折叠蛋白降解，ER-phagy 则清除 ERAD 抵抗的蛋白聚集物和受损 ER 膜，二者协同调控脂质稳态、钙通量、细胞命运决定等核心生理过程。 其功能失调会导致蛋白毒性积累、信号通路紊乱，进而诱发癌症、神经退行性疾病、代谢紊乱等多种严重疾病。目前，ERAD 的核心酶促网络（E3 连接酶、p97 ATP 酶等）已初步明确，硼替佐米等蛋白酶体抑制剂已获批临床，但 ERAD 与 ER-phagy 的串扰机制、非经典底物（如胞质蛋白）的调控规律，以及联合治疗的临床潜力仍需深入探索，缺乏系统性的整合分析。

细胞行为通过代谢流介导的微环境适应而动态变化，乳酸作为糖酵解的主要终产物，曾被视为代谢废物，而近 30 年的研究证实其兼具碳源供给和信号分子功能。基因表达模式的改变依赖染色质重塑和翻译后修饰（PTMs）等表观遗传变化，代谢物（如乙酰辅酶 A、α- 酮戊二酸）通过调控表观修饰参与细胞可塑性调控。乳酸化作为乳酸介导的新型组蛋白修饰，将代谢变化转化为稳定的基因表达模式，其功能失调与癌症进展、耐药等疾病状态密切相关。然而，乳酸状态变化影响细胞功能适应性的机制尚未完全阐明，乳酸化在不同生理病理场景中的作用缺乏系统性梳理，亟需整合分析。

肥胖已成为全球公共卫生危机，其核心特征为胰岛素抵抗、慢性低度炎症及线粒体功能障碍，易诱发 2 型糖尿病、心血管疾病等并发症。传统干预策略（生活方式调整、药物、减重手术）存在疗效不均、副作用明显等局限，亟需探索新型辅助治疗手段。

心血管疾病是全球首要致死病因，其发病机制涉及代谢紊乱、炎症反应及细胞凋亡等复杂分子网络。蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控细胞稳态的关键机制，其中赖氨酸琥珀酰化（Ksucc）作为代谢相关的新兴修饰类型，通过琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）介导的赖氨酸残基修饰，直接影响蛋白质活性、定位及相互作用，广泛参与能量代谢、线粒体功能等核心生理过程。 心脏作为高能量需求器官，琥珀酰辅酶A是其主要酰基辅酶A形式，提示琥珀酰化修饰在心血管系统中具有特殊重要性。近年来研究发现，琥珀酰化紊乱与心房颤动、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭、动脉粥样硬化等多种心血管疾病密切相关，而SIRT5作为核心去琥珀酰化酶，通过调控靶蛋白琥珀酰化状态，在维持心肌能量代谢、抗氧化应激及抑制炎症反应中发挥关键作用。目前，琥珀酰化修饰在不同心血管疾病中的特异性调控机制、与其他PTMs的交叉对话及靶向干预策略仍需系统解析，因此深入阐明其作用机制对推动心血管疾病精准治疗具有重要意义。

乳酸最初被认为是糖酵解的“废物”，但近年研究证实其兼具能量底物、代谢前体和信号分子的多重功能。作为糖酵解的终产物，乳酸在缺氧或高代谢状态下积累，并通过乳酸脱氢酶（LDH）与丙酮酸相互转化，是糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）之间的关键代谢枢纽。2019 年，组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）被鉴定为新型表观遗传修饰，以乳酸辅酶 A（lactyl-CoA）为底物，通过 “写入酶” P300 和 “擦除酶” 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控基因表达，参与巨噬细胞极化、血管重塑及神经系统调控等核心生理过程。

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，每年新增病例超193 万，死亡近 90 万，其肿瘤微环境的免疫抑制特性是导致免疫治疗疗效有限的关键原因。多数 CRC（尤其是微卫星稳定型 MSS）因 T 细胞浸润不足、免疫抑制分子富集，对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率极低（仅 15% 的微卫星不稳定型 MSI-H 患者受益）。 泛素- 蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白质降解与信号调控的核心网络，其功能紊乱与肿瘤发生发展密切相关。已有研究表明，UPS 可通过调控免疫细胞功能、代谢通路及关键信号轴，重塑肿瘤微环境，但 UPS 在 CRC TME 免疫抑制网络中的具体调控机制尚未被系统阐明，且缺乏针对性的联合治疗策略，亟待深入解析以开发新型靶向疗法。

神经退行性疾病以神经元功能进行性丧失为特征，其发病与代谢紊乱和表观遗传失衡密切相关。传统观点认为代谢系统与表观遗传系统功能独立，但近年研究发现，三羧酸循环（TCA 循环）等代谢中间产物可通过翻译后修饰（PTMs）直接参与表观遗传调控，形成 “代谢 - 表观遗传” 调控网络。赖氨酸琥珀酰化作为一种对代谢物高度敏感的翻译后修饰，以琥珀酰辅酶 A（succinyl-CoA）为供体，通过改变蛋白质电荷与构象，调控酶活性、染色质结构及基因转录，在能量代谢与表观遗传交联中发挥关键作用。然而，琥珀酰化在神经退行性疾病中如何介导代谢与表观遗传的双向调控，其具体分子机制及病理意义仍需系统解析。

帕金森病是第二大常见神经退行性疾病，其核心病理特征为黑质多巴胺能神经元选择性退化及α- 突触核蛋白聚集形成路易小体，严重影响患者生活质量。目前临床治疗以左旋多巴等多巴胺替代疗法为主，仅能缓解症状，无法阻止或延缓疾病进展，缺乏根治性治疗手段。泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）作为维持细胞内蛋白稳态的关键机制，其功能异常会导致毒性蛋白聚集，是帕金森病发病的核心驱动力之一。去泛素化酶（DUBs）作为 UPS 系统的核心组成部分，通过切割底物蛋白上的泛素链调控蛋白降解、定位及功能，近年来研究发现其功能紊乱与 α- 突触核蛋白聚集、线粒体损伤、铁代谢失衡等帕金森病关键病理过程密切相关，但不同 DUBs 在疾病中的具体作用及调控网络尚未完全阐明，靶向 DUBs 的治疗策略也处于初步探索阶段。

NOD 样受体 pyrin 结构域包含蛋白 3（NLRP3）炎症小体是先天免疫的关键组成部分，但其失控激活会引发多种炎症和自身免疫性疾病，因此需要严格调控。多种翻译后修饰（包括磷酸化 / 去磷酸化、泛素化 / 去泛素化等 9 类）被证实参与 NLRP3 炎症小体激活调控。此外，NLRP3 在内质网、线粒体、高尔基体等亚细胞结构的定位也与炎症小体组装和激活密切相关。该综述旨在详细阐述新型翻译后修饰的作用及阶段特异性，并基于亚细胞分布提出 NLRP3 炎症小体的时空激活模式。

冯・希佩尔- 林道（VHL）综合征是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，由 VHL 抑癌基因突变所致，核心分子事件是 VHL 蛋白功能缺失。VHL 蛋白作为泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）中 E3 泛素连接酶复合物的核心组分，负责将泛素分子标记到特定蛋白上以介导其降解。UPS 是细胞内选择性蛋白降解的关键通路，VHL 综合征中 VHL 蛋白失活会导致其关键底物 —— 缺氧诱导因子（HIF）无法正常泛素化降解，进而引发癌基因异常激活，驱动肿瘤发生。该综述旨在系统分析 UPS 中异常表达酶类的作用机制及靶向 UPS 组分的治疗策略进展。

胰岛β 细胞通过精准分泌胰岛素调控血糖稳态，其功能依赖糖酵解、三羧酸循环（TCA）等代谢通路的激活，通过升高细胞内 ATP/ADP 比值触发胰岛素胞吐。慢性高糖、高脂暴露或抗糖尿病药物治疗可能导致 β 细胞不可逆损伤，而 β 细胞无法通过阻断葡萄糖摄取抵御毒性，需依赖替代代谢保护机制维持功能与存活。代谢重编程作为细胞应对外界刺激的关键适应方式，涉及代谢酶、转运体的调控及表观修饰变化，但 β 细胞在不同生理病理条件下的代谢适应机制仍未被完全阐明。该综述旨在解析 β 细胞生命周期中的核心代谢适应模式，明确代谢重编程的关键位点。

代谢重编程和表观遗传重塑是癌症的重要特征，二者联系紧密且相互调控。代谢物可作为染色质修饰酶的底物或辅因子，而代谢改变与表观遗传修饰还能影响免疫逃逸，在肿瘤进展中起关键作用。目前，对癌症中分子驱动因子、代谢重编程和表观遗传修饰之间相互作用的全面理解仍不足，深入探究三者关联对开发更有效的癌症治疗方法至关重要。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率在全球所有癌症中位居第二，仅次于肺癌。尽管他莫昔芬、氟维司群等系统性治疗药物已广泛应用，但晚期患者仍易产生耐药性，仅能延长数月生存期。泛素化作为关键的蛋白质翻译后修饰过程，通过调控蛋白定位、稳定性和活性影响细胞生理活动，而DUB 可逆转这一过程，维持泛素化平衡。在乳腺癌中，多种 DUB 表达异常，通过调控不同底物蛋白，发挥促癌或抑癌作用，成为新型治疗靶点的重要研究方向。

免疫检查点分子是免疫稳态的关键调控者，可防止免疫过度激活并维持外周耐受。但在癌症中，这些分子常被肿瘤劫持，抑制抗肿瘤免疫反应，导致ICB 治疗耐药。目前，已有多种 ICB 疗法获 FDA 批准用于癌症治疗，但部分患者存在原发性或获得性耐药，应答率仍较低。翻译后修饰（PTMs）作为动态调控机制，可在不改变基因表达的情况下，快速调节免疫检查点的稳定性、定位和功能，为解决 ICB 耐药问题提供了潜在方向。