公司新闻

真核细胞中，组蛋白尾部残基的可逆翻译后修饰（PTMs）可精细调控染色质压缩程度与 DNA 可及性，进而影响转录、DNA 修复、复制等关键细胞过程。组蛋白乙酰化作为广泛存在的表观遗传修饰，能中和组蛋白尾部正电荷，降低其与 DNA 的亲和力，促进染色质开放，对基因表达调控至关重要。溴域含蛋白（BCPs）作为识别组蛋白乙酰化赖氨酸残基的染色质阅读器，分为 BET 家族和非 BET 家族，其中非 BET 家族成员因结构多样性和复杂生物学功能，成为新兴治疗靶点。

内质网（ER）是分泌蛋白和跨膜蛋白合成与折叠的核心细胞器，其功能稳态依赖精密的蛋白质量控制体系。ERAD、ER-phagy 与 UPR 共同构成 ER-PQC 网络，通过修复、隔离或降解错误折叠蛋白维持蛋白稳态。ERAD 通过 UPS 介导错误折叠蛋白降解，ER-phagy 则清除 ERAD 抵抗的蛋白聚集物和受损 ER 膜，二者协同调控脂质稳态、钙通量、细胞命运决定等核心生理过程。 其功能失调会导致蛋白毒性积累、信号通路紊乱，进而诱发癌症、神经退行性疾病、代谢紊乱等多种严重疾病。目前，ERAD 的核心酶促网络（E3 连接酶、p97 ATP 酶等）已初步明确，硼替佐米等蛋白酶体抑制剂已获批临床，但 ERAD 与 ER-phagy 的串扰机制、非经典底物（如胞质蛋白）的调控规律，以及联合治疗的临床潜力仍需深入探索，缺乏系统性的整合分析。

细胞行为通过代谢流介导的微环境适应而动态变化，乳酸作为糖酵解的主要终产物，曾被视为代谢废物，而近 30 年的研究证实其兼具碳源供给和信号分子功能。基因表达模式的改变依赖染色质重塑和翻译后修饰（PTMs）等表观遗传变化，代谢物（如乙酰辅酶 A、α- 酮戊二酸）通过调控表观修饰参与细胞可塑性调控。乳酸化作为乳酸介导的新型组蛋白修饰，将代谢变化转化为稳定的基因表达模式，其功能失调与癌症进展、耐药等疾病状态密切相关。然而，乳酸状态变化影响细胞功能适应性的机制尚未完全阐明，乳酸化在不同生理病理场景中的作用缺乏系统性梳理，亟需整合分析。

肥胖已成为全球公共卫生危机，其核心特征为胰岛素抵抗、慢性低度炎症及线粒体功能障碍，易诱发 2 型糖尿病、心血管疾病等并发症。传统干预策略（生活方式调整、药物、减重手术）存在疗效不均、副作用明显等局限，亟需探索新型辅助治疗手段。

心血管疾病是全球首要致死病因，其发病机制涉及代谢紊乱、炎症反应及细胞凋亡等复杂分子网络。蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控细胞稳态的关键机制，其中赖氨酸琥珀酰化（Ksucc）作为代谢相关的新兴修饰类型，通过琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）介导的赖氨酸残基修饰，直接影响蛋白质活性、定位及相互作用，广泛参与能量代谢、线粒体功能等核心生理过程。 心脏作为高能量需求器官，琥珀酰辅酶A是其主要酰基辅酶A形式，提示琥珀酰化修饰在心血管系统中具有特殊重要性。近年来研究发现，琥珀酰化紊乱与心房颤动、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭、动脉粥样硬化等多种心血管疾病密切相关，而SIRT5作为核心去琥珀酰化酶，通过调控靶蛋白琥珀酰化状态，在维持心肌能量代谢、抗氧化应激及抑制炎症反应中发挥关键作用。目前，琥珀酰化修饰在不同心血管疾病中的特异性调控机制、与其他PTMs的交叉对话及靶向干预策略仍需系统解析，因此深入阐明其作用机制对推动心血管疾病精准治疗具有重要意义。

乳酸最初被认为是糖酵解的“废物”，但近年研究证实其兼具能量底物、代谢前体和信号分子的多重功能。作为糖酵解的终产物，乳酸在缺氧或高代谢状态下积累，并通过乳酸脱氢酶（LDH）与丙酮酸相互转化，是糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）之间的关键代谢枢纽。2019 年，组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）被鉴定为新型表观遗传修饰，以乳酸辅酶 A（lactyl-CoA）为底物，通过 “写入酶” P300 和 “擦除酶” 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控基因表达，参与巨噬细胞极化、血管重塑及神经系统调控等核心生理过程。

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，每年新增病例超193 万，死亡近 90 万，其肿瘤微环境的免疫抑制特性是导致免疫治疗疗效有限的关键原因。多数 CRC（尤其是微卫星稳定型 MSS）因 T 细胞浸润不足、免疫抑制分子富集，对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率极低（仅 15% 的微卫星不稳定型 MSI-H 患者受益）。 泛素- 蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白质降解与信号调控的核心网络，其功能紊乱与肿瘤发生发展密切相关。已有研究表明，UPS 可通过调控免疫细胞功能、代谢通路及关键信号轴，重塑肿瘤微环境，但 UPS 在 CRC TME 免疫抑制网络中的具体调控机制尚未被系统阐明，且缺乏针对性的联合治疗策略，亟待深入解析以开发新型靶向疗法。

神经退行性疾病以神经元功能进行性丧失为特征，其发病与代谢紊乱和表观遗传失衡密切相关。传统观点认为代谢系统与表观遗传系统功能独立，但近年研究发现，三羧酸循环（TCA 循环）等代谢中间产物可通过翻译后修饰（PTMs）直接参与表观遗传调控，形成 “代谢 - 表观遗传” 调控网络。赖氨酸琥珀酰化作为一种对代谢物高度敏感的翻译后修饰，以琥珀酰辅酶 A（succinyl-CoA）为供体，通过改变蛋白质电荷与构象，调控酶活性、染色质结构及基因转录，在能量代谢与表观遗传交联中发挥关键作用。然而，琥珀酰化在神经退行性疾病中如何介导代谢与表观遗传的双向调控，其具体分子机制及病理意义仍需系统解析。

帕金森病是第二大常见神经退行性疾病，其核心病理特征为黑质多巴胺能神经元选择性退化及α- 突触核蛋白聚集形成路易小体，严重影响患者生活质量。目前临床治疗以左旋多巴等多巴胺替代疗法为主，仅能缓解症状，无法阻止或延缓疾病进展，缺乏根治性治疗手段。泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）作为维持细胞内蛋白稳态的关键机制，其功能异常会导致毒性蛋白聚集，是帕金森病发病的核心驱动力之一。去泛素化酶（DUBs）作为 UPS 系统的核心组成部分，通过切割底物蛋白上的泛素链调控蛋白降解、定位及功能，近年来研究发现其功能紊乱与 α- 突触核蛋白聚集、线粒体损伤、铁代谢失衡等帕金森病关键病理过程密切相关，但不同 DUBs 在疾病中的具体作用及调控网络尚未完全阐明，靶向 DUBs 的治疗策略也处于初步探索阶段。

NOD 样受体 pyrin 结构域包含蛋白 3（NLRP3）炎症小体是先天免疫的关键组成部分，但其失控激活会引发多种炎症和自身免疫性疾病，因此需要严格调控。多种翻译后修饰（包括磷酸化 / 去磷酸化、泛素化 / 去泛素化等 9 类）被证实参与 NLRP3 炎症小体激活调控。此外，NLRP3 在内质网、线粒体、高尔基体等亚细胞结构的定位也与炎症小体组装和激活密切相关。该综述旨在详细阐述新型翻译后修饰的作用及阶段特异性，并基于亚细胞分布提出 NLRP3 炎症小体的时空激活模式。

冯・希佩尔- 林道（VHL）综合征是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，由 VHL 抑癌基因突变所致，核心分子事件是 VHL 蛋白功能缺失。VHL 蛋白作为泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）中 E3 泛素连接酶复合物的核心组分，负责将泛素分子标记到特定蛋白上以介导其降解。UPS 是细胞内选择性蛋白降解的关键通路，VHL 综合征中 VHL 蛋白失活会导致其关键底物 —— 缺氧诱导因子（HIF）无法正常泛素化降解，进而引发癌基因异常激活，驱动肿瘤发生。该综述旨在系统分析 UPS 中异常表达酶类的作用机制及靶向 UPS 组分的治疗策略进展。

胰岛β 细胞通过精准分泌胰岛素调控血糖稳态，其功能依赖糖酵解、三羧酸循环（TCA）等代谢通路的激活，通过升高细胞内 ATP/ADP 比值触发胰岛素胞吐。慢性高糖、高脂暴露或抗糖尿病药物治疗可能导致 β 细胞不可逆损伤，而 β 细胞无法通过阻断葡萄糖摄取抵御毒性，需依赖替代代谢保护机制维持功能与存活。代谢重编程作为细胞应对外界刺激的关键适应方式，涉及代谢酶、转运体的调控及表观修饰变化，但 β 细胞在不同生理病理条件下的代谢适应机制仍未被完全阐明。该综述旨在解析 β 细胞生命周期中的核心代谢适应模式，明确代谢重编程的关键位点。

代谢重编程和表观遗传重塑是癌症的重要特征，二者联系紧密且相互调控。代谢物可作为染色质修饰酶的底物或辅因子，而代谢改变与表观遗传修饰还能影响免疫逃逸，在肿瘤进展中起关键作用。目前，对癌症中分子驱动因子、代谢重编程和表观遗传修饰之间相互作用的全面理解仍不足，深入探究三者关联对开发更有效的癌症治疗方法至关重要。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率在全球所有癌症中位居第二，仅次于肺癌。尽管他莫昔芬、氟维司群等系统性治疗药物已广泛应用，但晚期患者仍易产生耐药性，仅能延长数月生存期。泛素化作为关键的蛋白质翻译后修饰过程，通过调控蛋白定位、稳定性和活性影响细胞生理活动，而DUB 可逆转这一过程，维持泛素化平衡。在乳腺癌中，多种 DUB 表达异常，通过调控不同底物蛋白，发挥促癌或抑癌作用，成为新型治疗靶点的重要研究方向。

免疫检查点分子是免疫稳态的关键调控者，可防止免疫过度激活并维持外周耐受。但在癌症中，这些分子常被肿瘤劫持，抑制抗肿瘤免疫反应，导致ICB 治疗耐药。目前，已有多种 ICB 疗法获 FDA 批准用于癌症治疗，但部分患者存在原发性或获得性耐药，应答率仍较低。翻译后修饰（PTMs）作为动态调控机制，可在不改变基因表达的情况下，快速调节免疫检查点的稳定性、定位和功能，为解决 ICB 耐药问题提供了潜在方向。

肺癌（原发性支气管肺癌）是全球范围内极具普遍性且致命性的恶性肿瘤，在中国亦是如此。2022 年的流行病学数据显示，肺癌在中国新确诊恶性肿瘤中占比 18.06%，高居首位；同时，它在癌症相关死亡病例中占比 23.9%，持续成为癌症死亡的首要原因。早期肺癌具有隐匿性，常无症状发展，多数患者确诊时已处于晚期，而晚期肺癌患者的总体 5 年生存率仅约 20%，形势极为严峻。因此，深入探究肺癌的分子发病机制，挖掘新的治疗靶点，对于提高患者生存率具有重要的临床和科学意义。蛋白质翻译后修饰（PTMs）作为细胞过程中的关键调控机制，通过对氨基酸残基添加或去除特定功能基团，动态调节蛋白质的活性、亚细胞定位、表达水平以及与其他生物分子的相互作用，其在肺癌病理过程中发挥着重要作用，为肺癌研究提供了重要方向。

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管手术是可切除胃癌的主要根治手段，但多数患者确诊时已处于晚期，失去手术机会，化疗仍是其核心治疗方案。然而，化疗耐药的出现严重影响治疗效果，导致患者预后不佳，5 年总生存率不足 10%。铁死亡是一种由铁驱动的脂质过氧化介导的调控性细胞死亡方式，与肿瘤化疗耐药密切相关。铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）作为关键的铁死亡调控因子，通过 NADPH / 辅酶 Q 系统抑制脂质过氧化，但其在胃癌化疗耐药中的作用及调控机制尚未明确。泛素化 - 去泛素化修饰作为重要的翻译后调控方式，参与蛋白稳定性调控，其中去泛素化酶（DUBs）和 E3 泛素连接酶的平衡调控对蛋白功能至关重要，但其在 FSP1 稳定性及胃癌化疗耐药中的作用亟待阐明。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控蛋白质功能多样性的核心机制，而赖氨酸酰化作为最普遍的 PTM 形式，涵盖了乙酰化、甲基化等经典类型。近年来，代谢中间产物驱动的新型赖氨酸酰化修饰逐渐成为研究热点，其中赖氨酸乳酸化（Kla）于 2019 年首次被发现，其将乳酸代谢与表观遗传调控及信号通路紧密关联，为解析代谢物的多功能生理病理作用提供了全新视角。Kla 广泛存在于组蛋白和非组蛋白中，参与胚胎发育、免疫应答等多种生理过程，且在癌症、炎症、代谢紊乱等疾病中存在异常表达，但其分子机制、与其他修饰的串扰及临床转化价值仍有大量未知亟待阐明。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，约影响 38% 的全球人口，其病理进程涵盖单纯性脂肪肝（MASL）、非酒精性脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化，最终可进展为肝细胞癌（HCC），导致肝功能衰竭和死亡。随着发病率持续升高，MASLD 已成为全球性公共卫生挑战，但目前尚无获批的药物疗法。 高脂饮食（HFD）是 MASLD 的核心风险因素，过量脂肪酸可诱导肝细胞内质网应激，破坏膜磷脂平衡，进而引发脂质积累和炎症反应。PC 和 PE 作为肝细胞膜中最丰富的磷脂，其比例平衡对维持内质网稳态至关重要，而 MASLD 患者和模型小鼠中均存在肝脏 PC/PE 比例降低的现象。Raf 激酶抑制蛋白（RKIP）作为多功能调控因子，参与细胞分化、炎症反应等多种生理过程，但其在 MASLD 发生发展中的作用及机制尚未明确。

赖氨酸乳酸化（Kla）是一种由乳酸驱动的蛋白质翻译后修饰（PTM），与糖酵解及沃伯格效应密切相关。该修饰存在三种异构体：赖氨酸 L - 乳酸化（KL-la）、N-ε- 羧乙基赖氨酸（Kce）和赖氨酸 D - 乳酸化（KD-la），但三者在细胞内的区分鉴定及功能差异一直存在争议。此外，乳酸化异构体与糖酵解的动态关联及分子调控机制尚未明确，亟需建立特异性区分方法并阐明其生物学功能。