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癌症仍是全球主要死亡原因之一，耐药性的出现使得寻找新治疗靶点迫在眉睫。乳酸传统上被视为糖酵解的副产品，ATP 生成能力有限，近年来却被证实是关键信号分子，不仅参与癌细胞代谢，还塑造肿瘤微环境（TME）。组蛋白赖氨酸乳酸化作为一种新发现的翻译后修饰，已被证明影响癌症中的多种细胞过程。目前研究聚焦于其在基因表达调控、信号转导和蛋白质合成等方面的机制与功能，但仍存在诸多未解难题，单细胞和空间转录组学的出现或为靶点选择提供重要线索。本综述全面总结乳酸化修饰的机制及临床应用，分析当前研究的关键挑战与局限，为未来研究指明方向。

泛素化是一种关键的翻译后修饰（PTM），通过泛素分子与靶蛋白的酶促共价结合，调控蛋白质稳定性、定位及功能，是维持细胞稳态的核心机制。八十多年来，从溶酶体的发现到泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）的解析，研究证实 UPS 介导了 80%-90% 的细胞内蛋白质降解。泛素化过程涉及 E1 激活酶、E2 结合酶、E3 连接酶的级联反应，且可被去泛素化酶（DUBs）逆转，形成动态调控网络。该系统的失调会破坏细胞信号传导、DNA 损伤修复等关键过程，与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等多种严重疾病的发生发展密切相关。然而，泛素化调控的分子细节、信号通路串扰及其在疾病中的特异性机制仍需系统梳理，基于泛素化的治疗策略也有待进一步拓展。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控蛋白质活性、相互作用及细胞信号传导的关键方式，其中磷酸化、乙酰化和糖基化已被广泛研究。近年来发现，三羧酸循环（TCA 循环）代谢物不仅是能量代谢的中间产物，还可通过修饰赖氨酸残基调控蛋白质功能，琥珀酰化便是其中重要的一种。肿瘤细胞和活化免疫细胞存在代谢重编程（如沃伯格效应），表现为糖酵解增强、TCA 循环紊乱，导致琥珀酸等代谢物积累。这些代谢物可通过结合受体、蛋白质琥珀酰化修饰等方式参与信号传导，其调控失衡与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等密切相关。然而，蛋白质琥珀酰化的具体调控机制及其在健康与疾病中的作用仍需系统解析。

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌最常见的类型，具有高度侵袭性和致命性。目前手术切除是唯一可能治愈的方法，但 85% 的患者确诊时已处于晚期，无法进行手术治疗。即使接受手术，80% 以上的患者会在五年内复发，且现有新辅助和辅助化疗的疗效有限，导致 PDAC 的五年生存率仅为 13%。深入解析 PDAC 的分子发病机制、信号通路及风险因素，对于开发新型治疗靶点、预后标志物及个性化防治策略至关重要。

胰腺导管腺癌（PDAC）是消化系统高度恶性肿瘤，5 年生存率极低，治疗效果不佳。代谢重编程和表观遗传改变是 PDAC 恶性进展的重要驱动因素。乳酸依赖的组蛋白乳酸化作为一种新型组蛋白修饰，连接了糖酵解代谢产物与表观遗传调控过程，但它在 PDAC 中的作用及机制尚不明确。因此，深入探究组蛋白乳酸化在 PDAC 中的功能，可为开发新型治疗策略提供关键理论依据。

本研究系统解析了 USP1 在肝癌中的表达特征、功能及调控机制，揭示了 “USP1-PIAS1-HELLS” 去泛素化 - 类泛素化调控轴在肝癌进展及化疗耐药中的核心作用。通过多队列生物信息学分析及临床样本验证，发现 USP1 在肝癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。功能实验证实，USP1 过表达可促进肝癌细胞增殖、迁移及上皮间质转化（EMT），降低对奥沙利铂和 5-FU 的敏感性；而 USP1 抑制剂 ML323 或基因沉默则可逆转上述效应，增强化疗敏感性。

BAP1 作为核去泛素化酶，可特异性去除组蛋白 H2A 在赖氨酸 119 位的单泛素化（H2Aub），通过表观遗传调控基因表达发挥肿瘤抑制作用。此前已知 BAP1 可抑制 SLC7A11 介导的胱氨酸代谢、促进铁死亡，但 BAP1 在基因组水平调控基因表达的具体机制，以及是否存在其他调控铁死亡的途径，仍有待阐明。

 脓毒症是由感染引发的危及生命的器官功能障碍综合征，缺乏特异性诊疗手段。乳酸作为脓毒症的关键生物标志物，不仅反映患者代谢状态和病情严重程度，还可通过乳酸化修饰调控蛋白质结构与功能。乳酸化是乳酸与蛋白质赖氨酸残基结合的过程，近期研究发现其在代谢重编程与表观遗传调控的交叉中发挥核心作用，但在脓毒症中的具体机制尚未完全阐明。

铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，与凋亡、坏死存在本质区别，在肿瘤发生发展、转移及治疗响应中发挥关键作用。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为铁死亡调控的核心分子，可直接还原磷脂氢过氧化物，阻断脂质过氧化级联反应。棕榈酰化是一种广泛存在的可逆性翻译后修饰，通过调控蛋白质稳定性、定位及功能参与多种生理病理过程，但在铁死亡调控中的作用尚未明确。阐明 GPX4 的棕榈酰化修饰机制，可为开发铁死亡相关疾病治疗靶点提供理论基础。

肿瘤通过代谢重编程满足恶性增殖所需的能量、合成及氧化还原需求，常表现为糖酵解增强和乳酸产生增加，但线粒体代谢在肿瘤免疫中的作用尚不明确。免疫检查点阻断疗法（如PD-1/PD-L1 抑制剂）已彻底改变癌症治疗格局，但仅 15%-25% 的患者能产生有效应答，约三分之一的初始应答者会复发，表明对免疫检查点通路机制的理解仍不完整。因此，鉴定预测性生物标志物和耐药机制对提高免疫检查点阻断疗法的疗效至关重要。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最具侵袭性的原发性脑肿瘤，预后极差，5 年生存率不足 5%。根据基因表达谱，GBM 可分为经典型、间充质型（MES）和促神经型（PN），其中 MES 亚型恶性程度最高，与患者不良预后密切相关。PMT 是 GBM 从 PN 亚型向 MES 亚型转化的关键过程，赋予肿瘤更强的侵袭性、增殖能力和治疗抵抗性，但调控该过程的分子机制尚未完全明确。α- 辅肌动蛋白 1（ACTN1）作为细胞骨架蛋白，在多种癌症中与不良预后相关；泛素特异性蛋白酶 14（USP14）作为去泛素化酶（DUB），参与肿瘤细胞增殖、侵袭、耐药等多个生物学过程，但二者在 GBM 中的相互作用及对 PMT 的调控作用尚未可知。