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泛素化是一种关键的翻译后修饰（PTM），通过泛素分子与靶蛋白的酶促共价结合，调控蛋白质稳定性、定位及功能，是维持细胞稳态的核心机制。八十多年来，从溶酶体的发现到泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）的解析，研究证实 UPS 介导了 80%-90% 的细胞内蛋白质降解。泛素化过程涉及 E1 激活酶、E2 结合酶、E3 连接酶的级联反应，且可被去泛素化酶（DUBs）逆转，形成动态调控网络。该系统的失调会破坏细胞信号传导、DNA 损伤修复等关键过程，与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等多种严重疾病的发生发展密切相关。然而，泛素化调控的分子细节、信号通路串扰及其在疾病中的特异性机制仍需系统梳理，基于泛素化的治疗策略也有待进一步拓展。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控蛋白质活性、相互作用及细胞信号传导的关键方式，其中磷酸化、乙酰化和糖基化已被广泛研究。近年来发现，三羧酸循环（TCA 循环）代谢物不仅是能量代谢的中间产物，还可通过修饰赖氨酸残基调控蛋白质功能，琥珀酰化便是其中重要的一种。肿瘤细胞和活化免疫细胞存在代谢重编程（如沃伯格效应），表现为糖酵解增强、TCA 循环紊乱，导致琥珀酸等代谢物积累。这些代谢物可通过结合受体、蛋白质琥珀酰化修饰等方式参与信号传导，其调控失衡与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等密切相关。然而，蛋白质琥珀酰化的具体调控机制及其在健康与疾病中的作用仍需系统解析。

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌最常见的类型，具有高度侵袭性和致命性。目前手术切除是唯一可能治愈的方法，但 85% 的患者确诊时已处于晚期，无法进行手术治疗。即使接受手术，80% 以上的患者会在五年内复发，且现有新辅助和辅助化疗的疗效有限，导致 PDAC 的五年生存率仅为 13%。深入解析 PDAC 的分子发病机制、信号通路及风险因素，对于开发新型治疗靶点、预后标志物及个性化防治策略至关重要。

胰腺导管腺癌（PDAC）是消化系统高度恶性肿瘤，5 年生存率极低，治疗效果不佳。代谢重编程和表观遗传改变是 PDAC 恶性进展的重要驱动因素。乳酸依赖的组蛋白乳酸化作为一种新型组蛋白修饰，连接了糖酵解代谢产物与表观遗传调控过程，但它在 PDAC 中的作用及机制尚不明确。因此，深入探究组蛋白乳酸化在 PDAC 中的功能，可为开发新型治疗策略提供关键理论依据。

本研究系统解析了 USP1 在肝癌中的表达特征、功能及调控机制，揭示了 “USP1-PIAS1-HELLS” 去泛素化 - 类泛素化调控轴在肝癌进展及化疗耐药中的核心作用。通过多队列生物信息学分析及临床样本验证，发现 USP1 在肝癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。功能实验证实，USP1 过表达可促进肝癌细胞增殖、迁移及上皮间质转化（EMT），降低对奥沙利铂和 5-FU 的敏感性；而 USP1 抑制剂 ML323 或基因沉默则可逆转上述效应，增强化疗敏感性。