为什么会发生微卫星不稳定？——MSI 是错配修复系统缺陷的分子表现
MSI 的发生与错配修复（Mismatch repair，MMR）功能异常密切相关。在 DNA 复制过程中，DNA 聚合酶在微卫星区域的这些重复序列上容易发生滑脱，导致这些序列特别容易发生错配。正常细胞中，MMR 系统蛋白能够识别和修复这些错误，该系统包括主要的 4 个蛋白 MLH1、MSH2、 MSH6 及 PMS2。它们可以相互作用行成异源二聚体，当检测到错配时，会发生以下三个过程：MSH2 与 MSH6 或 MSH3 偶联，分别行成 MutSα 和 MutSβ 复合物，而 MLH1 与 PMS2、PMS1 或 MLH3 偶联，分别形成 MutLα、MutLβ 或 MutLγ 复合物。错配的识别由 MutS 和 MutL 复合物形成的滑动夹来完成。再合成和再连接由 DNA 聚合酶和 DNA 连接酶完成。
然而在肿瘤细胞中，由于 MMR 主要的 4 个基因（MLH1、MSH2、 MSH6 及 PMS2）和 EPCAM 基因的致病性突变或 MLH1 启动子区的高甲基化，导致 MMR 蛋白功能异常，无法修复 DNA 复制过程中发生的错误，最终造成 MSI 的现象。
来源：Vilar et al.,Nat Rev Clin Oncol. 2010
在免疫组化 MMR 蛋白检测中，若肿瘤组织样本的上述 4 个主要的 MMR 蛋白均阳性表达，则为错配修复功能完整（pMMR），任一 MMR 蛋白表达缺失，则为错配修复功能缺失（dMMR）。通常来说，dMMR 相当于 MSI-H 型，而 pMMR 相当于 MSI-L/MSS 型。
参考文献：
Vilar, E. and S.B. Gruber, Microsatellite instability in colorectal cancer-the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol, 2010. 7(3): p. 153-62.
