什么是 MSI-H 肿瘤？——自成一派
▊MSI-H 肿瘤发生于多个部位，疾病负荷每年高达 30 万例
MSI-H 肿瘤是指一类具有微卫星高度不稳定（MSI-H）表型的肿瘤，这一概念被收录于美国国家癌症中心（NCI, National Cancer Institute）官方网页的字典中。MSI-H 的表型最早是在遗传性结直肠癌中被发现，但后来的研究发现，MSI-H 肿瘤发生于多个部位中，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜和胃，同时也发生于其他部位。
| 肿瘤类型 | 总病例数 | MSI-H 病例数 | MSI-H(%) |
| 子宫内膜癌 | 542 | 170 | 31.37 |
| 结肠腺癌 | 431 | 85 | 19.72 |
| 胃腺癌 | 440 | 84 | 19.09 |
| 直肠腺癌 | 157 | 9 | 5.73 |
| 肾上腺皮质癌 | 92 | 4 | 4.35 |
| 子宫肉瘤 | 57 | 2 | 3.51 |
| 宫颈癌 | 305 | 8 | 2.62 |
| 高危肾母细胞瘤 | 41 | 1 | 2.44 |
| 间皮瘤 | 83 | 2 | 2.41 |
| 食管癌 | 184 | 3 | 1.63 |
| 乳腺浸润癌 | 1044 | 16 | 1.53 |
| 肾透明细胞癌 | 339 | 5 | 1.47 |
| 卵巢浆液性囊腺癌 | 437 | 6 | 1.37 |
| 胆管癌 | 74 | 1 | 1.35 |
| 胸腺癌 | 123 | 1 | 0.81 |
| 肝细胞癌 | 375 | 3 | 0.8 |
| 头颈鳞状细胞癌 | 510 | 4 | 0.78 |
| 肉瘤 | 255 | 2 | 0.78 |
| 皮肤黑色素瘤 | 470 | 3 | 0.64 |
| 肺鳞癌 | 496 | 3 | 0.6 |
来源：Bonneville et al.,JCO Precis Oncol，2017
据统计，2015 年中国有约 430 万癌症新发病例，而根据各个癌种 MSI-H 的发生率计算，中国每年新发 MSI-H 肿瘤患者约为 30 万，与每年新发乳腺癌病例数相当，且远远超过前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。
计算方式：每年新发 MSI-H 肿瘤患者数 = 各癌种新发肿瘤患者数 x 该癌种 MSI-H 发生率
来源：Bonneville et al., JCO Precis Oncol, 2017
Chen et al., CA, 2016
MSI-H 在各个部位的肿瘤中发生率有所不同以外，在各个人种中的发生率也存在差异，以结直肠癌为例，非洲裔美国人（20-45%）、埃及人（37%）MSI-H 的发生率高，欧美人群的结直肠癌中 MSI 的发生率 8-20% 左右，中国结直肠癌患者 MSI-H 发生率约为 4.5-15%，略低于欧美人群。影响 MSI 发生率原因主要有：
1）选择的 MSI 位点及数目不同，不同位点选择 Panel 的灵敏度、特异性有所差异；
2）种族不同，人种差异；
3）病例选择的标准不同，MSI-H 在不同的分期的患者发生率不同。
▊ MSI-H 肿瘤的分子机制——MSI 所致的移码突变使 MSI-H 肿瘤对免疫治疗敏感
微卫星不稳定会产生大量的 移码突变（Frameshift mutation），导致阅读框变化，造成下游的一系列密码子改变，产生完全不同的肽链，也被称为 「移码肽」（Frameshift peptides，FSP）。这些移码肽作为新抗原，具有高度的免疫原性，引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的免疫应答，由此可见，这也是 MSI-H 肿瘤对免疫治疗敏感的原因之一。其次，MSI-H 肿瘤通常伴有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB），而高 TMB 也是免疫治疗敏感的标志之一。
来源：Westdorp et al., Cancer Immunol Immunother, 2016
▊ MSI-H 肿瘤独特的临床/分子病理特征
MSI-H 型结直肠癌的临床病理特征与 MSS 型有所不同，MSI-H 型常见于：
1、II 期结直肠癌和近端结直肠癌；
2、肿瘤分化较差，存在淋巴细胞浸润；
3、且伴有粘液成分。
病理医师可以结合这些特征，有效预测 MSI-H 型的结直肠癌样本。
结直肠癌的分子病因主要是体现在两个方面：染色体不稳定和 MSI。染色体不稳定包括整条染色体的获得或缺失，染色体易位、重排等，大多数的结直肠癌是属于染色体不稳定型。少数结直肠癌是 MSI 型，而 MSI 型通常又是染色体稳定的，散发性 MSI-H 型的结直肠癌和 BRAF 突变密切相关，且 BRAF 突变与 KRAS 突变互斥，因此，KRAS 野生型更多见于 MSI 型的结直肠癌中。另外，有研究显示 PIK3CA 的突变在 MSI 型结直肠癌中更多见。综上，MSI 型更多见于 KRAS 野生型、BRAF 突变型、PIK3CA 突变型的肿瘤中。
来源：Vilar et al., Nat Rev Clin Oncol, 2010
参考文献：
1. Dudley, J.C., et al., Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res, 2016. 22(4): p. 813-20.
2. Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.
