重组蛋白质药物的发展趋势

经过半个多世纪的快速发展，以基因克隆、DNA 重组为代表的分子生物学及生物技术体系逐步完善；基因组、蛋白质组、转录组、代谢组等各种“组学”（-omics）的海量数据库及生物信息学的广泛运用；分子医学进步带来的对疾病病因、病理及发病机制认识的逐步深入；药物遗传学、药物基因组学发展带来的基于靶点的药物设计及个体化治疗方案的出现；蛋白质药物，特别是重组蛋白、工程化抗体等为代表的生物技术药物取得的良好疗效及巨大的经济效益。在未来一段时间内，除了一批老牌生物技术药物的改进型，新适应证、新剂型等也将大有可为。越来越多的大分子量、结构复杂的功能蛋白将被开发成生物技术药物；治疗性抗体将成为生物制药领域的第二次创新高潮；为改善药物性能，重组改构、融合蛋白化、体外化学修饰等将受到越来越多的关注；生物仿制药将规范化和规模化发展。

①新生物实体

1、工程化抗体药物

2、大分子量、结构复杂的蛋白药物（孤儿药）

3、融合蛋白（Fusing Proteins）类药物

4、Peptibody （肽类与抗体的结合）

如Nplate (romiplostim，罗米司亭)是采用抗体Fc 段与肽为原料，通过生物融合技术制成的第一个“肽体”（peptibody）血小板生成素(TPO)类似物。也称为第二代TPO。

注：第一代TPO产品（rhTPO和PEG-rHuMGDF）可有效升高健康志愿者及化疗导致的血小板减少性紫癜的血小板数量，但因可产生与内源性TPO交叉反应的抗体,从而导致血小板减少，因此该药并没有完成临床开发。

5、蛋白-蛋白相互作用的新靶点

②重组蛋白质药物的修饰

1、基因水平的生物学修饰：对表达载体目标基因的DNA碱基进行定点突变、置换或删除，再通过工程细胞（细菌）生物合成，达到对重组蛋白质的氨基酸序列修改的目的。蛋白质的氨基酸序列、蛋白质的翻译后修饰（如糖基化）和二级结构（如游离半胱氨酸形成的二硫键）的形成等。

2、蛋白质水平的化学修饰：指利用化学手段对蛋白质直接进行的修饰。最常见的是蛋白质的聚乙二醇交联，即PEG化。

重组蛋白质药物的修饰可改变DMPK，以降低免疫原性。

③蛋白药物的传递系统（DDS，如非注射给药）

许多重组蛋白药物需反复长期使用，如胰岛素、生长素、干扰素等，对非注射给药剂型有巨大的需求，如透皮吸收、粘膜（鼻粘膜或直肠粘膜等）吸收、喷雾吸入（鼻腔或深肺等）、口服给药等。

④抗体药物缀合物（Antibody Drug Conjugate）、肽类药物缀合物（Peptide Drug Conjugate）、免疫导向药物（又称生物导弹，由单克隆抗体与药物、酶或放射性同位素配合而成）。

⑤生物相似药

如Tbo-filgrastim（由重组技术获得的人粒细胞集落刺激因子，因非粒系恶性病变接受免疫抑制化疗病人，可以本品刺激中性细胞生成，缩短粒细胞缺乏期，减少感染的发生；皮下或静脉注射皆可） 。

编辑： hejianxin    来源：丁香园