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截止到2020年底FDA累计批准上市了100种抗体类药物用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病心血管等疾病。2020年全球十大畅销药中,抗体药物占据5个,其中阿达木单抗连续十年位居全球药品销售排行榜之首。可以预见,抗体药物已成为药物研发的热门领域。
传统的抗体进化的方法具有突变随机、突变偏向、理论库容大、表位容易漂移等缺点。随着结构生物学、生物信息学、计算生物学的快速发展衍生出基于计算机辅助的抗体优化技术。基于计算机结构预测合理开展抗体(受体融合蛋白)药物设计大大提高了药物定向进化的成功率,同时也降低了后续建库筛选的库容量。而哺乳动物细胞抗体库作为一种高效的抗体筛选工具可以有效地展示计算机设计的虚拟文库。 来自军事医学研究院的研究团队将计算机辅助分子模拟技术与哺乳动物细胞抗体库技术合理结合,提出了“基于表位定向哺乳动物细胞展示抗体库技术”。该平台的优势在于利用计算机进行抗原-抗体(受体-配体)作用模式分析,在保证抗体(受体)识别表位不发生漂移的情况下进行定向突变对抗体(受体)的成药性进行改善(如免疫原性、亲和力、稳定性等)。同时,基于哺乳动物细胞(CHO)抗体库展示平台具有精细的蛋白修饰系统和高通量筛选系统,可有效地筛选具有高生物学活性的抗体(受体)分子。 以天然PD-1分子为例,利用上述平台对 PD-1分子进行体外亲和力成熟获得高亲和力的PD-1突变体,候选分子较母本PD-1/PD-L1 作用亲和力提高3个数量级,且候选分子可以作为肿瘤免疫抑制微环境中PD-1/PD-L1信号轴中高效的“诱饵分子”,解除肿瘤微环境中免疫抑制状态,实现强交的抗肿瘤效应。 |