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NK 细胞被发现距今已有 40 多年的时间, 但随着近年来肿瘤免疫疗法取得巨大进展, 同时 T 细胞免疫治疗的局限性逐渐暴露,NK 细胞在肿瘤免疫治疗方面的潜力又引起了极大的关注。
什么是 NK 细胞? NK 细胞又称自然杀伤细胞 (natural killer cell,NK 细胞),是机体内重要的免疫细胞,是除 T 细胞、B 细胞之外的第三大类淋巴细胞,来源于骨髓,具有细胞毒性和免疫调节双重功能,约占血液中所有免疫细胞(白细胞数量)的 15%,属于天然免疫系统的核心细胞,主要分布于外周血、肝脏和脾脏。 NK 细胞通过与靶细胞的受体结合使老化、受病毒感染、肿瘤等异常细胞走向凋亡,可防止机体细胞出现癌变和病毒感染,能够促进新生细胞产生,平衡器官、免疫系统功能。 NK 细胞与人体其他 150 多种白细胞都不同,它不需要接受免疫系统的特殊指令,也不需要其他细胞的配合,自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒。循环的 NK 细胞通常处于休眠状态,一旦被激活,它们会渗透到组织中,分泌穿孔素及肿瘤坏死因子,攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。
NK 细胞(黄色)正在攻击癌细胞(图片来源:science)
NK 细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线,具有广谱的抗肿瘤作用,可非特异性直接杀伤肿瘤细胞,既不需要抗原致敏,也不需要抗体参,也无 MHC 限制性。除了具有强大的杀伤功能外,NK 细胞还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。 NK 细胞表面有众多受体,分为激活性 KAR 和抑制性 KIR 两类,健康细胞的 MHC I 分子结合的是抑制性受体,而激活性信号很低,使 NK 细胞处于非激活态,避免误伤健康细胞。 有两类肿瘤细胞会激活 NK 细胞的杀伤作用。 一种是丢失了 MHC I 受体的肿瘤细胞,这类细胞可以逃脱 T 细胞的杀伤,但因为丢掉了 NK 细胞抑制信号而成为了 NK 细胞消灭的目标。 另一种是激活性配体表达上调的肿瘤细胞,这类细胞会结合更多激活性受体而让激活信号大增,克服抑制信号,从而引发 NK 细胞开启杀伤。 NK 细胞有两方面抗癌作用,一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤,通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色,激活 T 细胞等的杀伤作用。 这些特点使 NK 细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为。临床研究发现 NK 细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景,对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均有一定效果。 NK 细胞在肿瘤免疫治疗的应用 基于 NK 细胞 MHC 非限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答的特点,其在肿瘤免疫治疗的应用上被寄予越来越多的关注和期待。但因其仅占外周血淋巴细胞的 15% 左右、体外扩增培养技术扔不成熟、DNA 转染效率低等技术瓶颈,临床应用方案等研究仍远远落后于 T 细胞。 目前用于肿瘤免疫治疗的 NK 细胞策略有:体外活化的自体或异体 NK 细胞治疗;联合 NK 细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建 CAR-NK 细胞免疫疗法;以及自体菌免疫疗法。 近年来,基于 NK 细胞过继疗法的优势,对基于 NK 细胞的肿瘤免疫治疗的探索大大增加,科学家正利用各种方式来发挥该领域的优势及潜力。 NK 细胞过继疗法的优势: 1. NK 可用于多种不同的癌症和多种不同的患者,并且具有相似的结果; 2. 该治疗的毒性对于长期损害或后期效应的潜在影响较小; 3. 不会引起移植物抗宿主病(GvHD)。 研究发现,相对于自体来源的 NK 细胞,异体来源的 NK 细胞展示出更好的抗肿瘤效果,主要原因有:肿瘤细胞有免疫逃逸机制,患者自体 NK 细胞常常因为被干扰而存在功能受损,难以通过体外诱导达到较好的杀伤能力;常规的化疗可能造成健康 NK 细胞采集数量不足。 近来临床研究主要的异体 NK 细胞来源:健康志愿者贡献、脐带血、多能诱导干细胞(iPSC)、NK 细胞系、NK-92 细胞系等。相对于志愿者捐献,以标准化的「现成(off the shelf)」方式制备的干细胞来源 NK 细胞更加易于获得,同时患者等待治疗时间较短。 YS™多能干细胞来源 NK 细胞 原生生物通过原研的分化试剂盒,将人多能干细胞(PSC)分离为无饲养细胞的表达 CD56 的 NK 细胞,为癌症研究、疾病建模、 免疫学、干细胞生物学等相关研究工作提供有品质保证的细胞产品。 |