药物药效学研究的目的主要有: 1)、确定新药预期用于临床预防、诊断、治疗疾病的效果 ; 2)、确定新药的作用强度和特点 ; 3)、阐明新药的作用部位和机理 4)、发现预期用于临床以外的广泛药理作用 —生理, 生化, 微生物, 免疫, 病理等诸多方面的研究方法 —体内与体外: 体内:正常动物, 病理模型 (遗传性高血压模型,化学和物理性损伤模型, 转基因模型) 体外:器官, 组织, 细胞, (亚细胞组分), 受体,酶, 离子通道, 基因等 —相关程度依下列顺序增加: 分子模型→细胞器/细胞→器官→整体清醒动物 —研究内容: 在机体 (主要是动物) 器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上,采用整体和离体的方法,进行综合和分析的实验研究,以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制 —研究目的: 通过药效学研究,可以明确新药是否有效(有效性、优效性),药理作用的强弱和范围(量-效关系、时-效关系、构-效关系) a.药效应通过体内、外两种以上实验方法获得证明,其中一种必须是整体的正常动物或动物疾病模型 体外实验简单、经济,体内实验确实 b.实验中用到的模型必须能反映药物作用的本质 (1)观察指标:应能反应主要药效作用的药理本质,应客观,定量或半定量。 (2)剂量选择:应能反映量效关系,尽量求出ED50或有效剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。 2、选择合适的体内和体外模型 —体外实验:离体组织、离体器官、细胞培养 •重复性好、节省药物、节省动物、易于分析机制研 —体内实验:整体动物 采用适宜的动物模型 •自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型 •理想的动物模型应与人类疾病类似 3、合理设计及规范对照 —合理设计: 参考《药品注册管理办法》 试验设计需要随机、对照、重复 —规范的原始记录 —正确的数据处理 1、实验者要求 —专门培训:理论与手法 药理技术人员是具有专门的技能和长期实践经验的人员 ,指导原则: “西药临床前研究指导原则”总则 1993年 “中药新药研究指南” 1993年 “药物研究技术指导原则” 2005年 《药品注册管理办法》2007年版 第三章第二十四条 2、技术实施要求 —受试药物合格: 溶解性、纯度等制备工艺及质量规格稳定, 试剂需标明厂家、规格,拟用制剂辅料符合等级要求 —实验方法适宜: 细胞/组织/器官/动物模型 —实验指标适宜: 质反应/量反应,时-效关系 —给药剂量适宜: 量-效关系,不可超出动物最大给药容积 —给药方法适宜: 灌胃/静脉/皮下/腹腔/…… —选择阳性对照: 优效性 —选择阴性对照: 溶剂 —实验动物: 正常使用成年动物, 必要时可用特定年龄, 性别和特定模型 —实验仪器: 专人校验, 误差在允许范围之内 —实验设计: 三大原则 随机 对照 重复 3、实验记录要求:原始记录 —客观观察 —表格化 —指标和评判标准要事先指定, 多人实验要统一标准—记录未预见现象 —差错及时发现并注明 —记录保存到上市后两年
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