Cancer Cell：北京协和医学院肿瘤学领域新进展

在精准肿瘤学快速发展的当下，抗体药物偶联物（ADC）就像精准打击肿瘤的「生物导弹」。它能把高活性细胞毒性药物精准送到肿瘤细胞身边，为癌症治疗带来了显著突破。而 TROP-2（滋养层细胞表面抗原 2），作为在肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种上皮源性癌症中过度表达的关键靶点，近年来一直是研究的热点。不过，临床应用中也存在明显难题。采用 pH 敏感型可裂解 linker 技术的 TROP-2 靶向 ADC 药物，常常会引发骨髓抑制，像严重的中性粒细胞减少症就很常见。这一问题不仅限制了药物的剂量强度，影响联合用药方案的制定，还降低了患者的生活质量，成为 TROP-2 靶向治疗发展道路上的一大阻碍。

面对这样的困境，北京协和医学院国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院团队，联合国内多家顶尖肿瘤中心，开启了新一代 TROP-2 ADC 药物的研发工作。他们希望从分子设计的根本上进行优化，打造出一款疗效和安全性都更出色的新型药物。2025 年 10 月 23 日，国际顶级期刊 Cancer Cell 发表了这项重要研究成果 ^[1]。

该研究是由王洁教授牵头开展的人体 Ⅰ 期临床试验，针对我国自主研发的新型 TROP-2 ADC 药物 SHR-A1921，在经过多线治疗的晚期实体瘤患者身上进行了全面评估。研究结果让人眼前一亮。SHR-A1921 不仅展现出广谱且强大的抗肿瘤活性，血液学毒性还极低，更特别的是，它的疗效不依赖于 TROP-2 的高表达。这一突破为全球 TROP-2 靶向治疗提供了全新的「中国方案」，也为后续组合疗法的研发开辟了广阔天地。

图 1：文章来源（图源：[1]）

研究团队首先对 SHR-A1921 在不同癌症类型中的表现展开了系统评估。在铂耐药卵巢癌患者群体中，肿瘤明显缩小的患者比例达到 43.1%，其中还有不少患者实现了深度缓解。而在非小细胞肺癌患者中，出现了一个有趣的现象：不管患者是否携带可靶向的驱动基因，药物的客观缓解率都稳定在 21.8% 至 26.6% 之间，这说明它的疗效不会受特定基因突变状态的影响。

即便将研究范围扩展到其他难治性癌症，SHR-A1921 也展现出了不俗的潜力。在三阴性乳腺癌和小细胞肺癌患者中，虽然参与试验的样本量相对较少，但分别观察到了 33.3% 和 27.8% 的客观缓解率。就连胆道癌、宫颈癌这类传统治疗手段有限的癌症，这款药物也显示出了令人期待的抗肿瘤活性。这些数据都为 SHR-A1921 的广泛应用前景提供了坚实的临床依据。

图 2 根据肿瘤类型靶病变的最佳变化百分比（图源：[1]）

为了弄清楚药物发挥作用的深层机制，研究团队做了一项关键分析，将患者肿瘤缩小的程度与 TROP-2 蛋白的表达水平联系起来。结果却超出了预期：即便在 TROP-2 表达为 0 的患者中，也能看到肿瘤明显缩小的情况，有一位患者甚至达到了部分缓解。这一现象其实和 SHR-A1921 的独特设计密切相关。它搭载的高脂溶性细胞毒素能够穿透细胞膜，产生强大的「旁观者效应」。简单来说，在杀死靶向癌细胞后，释放出的毒性 payload 还能继续清除周围那些不表达 TROP-2 的癌细胞，这就解释了为什么低表达甚至不表达 TROP-2 的患者也能从治疗中获益。

在证实了药物的起效能力后，研究团队又进一步研究了疗效的持久性。从关键数据来看，在 3.0 mg/kg 剂量组中，患者的中位缓解持续时间达到 9.9 个月。更重要的是，这种深度且持久的疗效直接转化成了显著的生存获益 —— 该组患者的中位无进展生存期为 7.2 个月，和传统化疗方案的历史数据相比，延长了将近一倍。不仅如此，通过对肿瘤标志物的动态监测，研究人员还发现，有 50% 的患者在接受治疗后，其 CA-125 水平实现了快速且大幅的下降。这一结果从另一个角度印证了 SHR-A1921 治疗的确切效果，也让人们看到这款药物能为晚期患者带来持续且有实际意义的临床获益。

图 3 PROC 患者在选定剂量下的疗效（图源：[1]）

总的来说，这项研究为 TROP-2 靶向治疗开启了新的篇章。凭借独特的药物设计，SHR-A1921 真正实现了疗效与安全性的平衡突破。单看数据，它在铂耐药卵巢癌治疗中取得的 41.7% 客观缓解率和 7.2 个月中位无进展生存期，就已经远超当前的标准治疗方案。而其强大的「旁观者效应」，更是让那些 TROP-2 低表达甚至不表达的患者也有了治疗的希望，直接打破了传统生物标志物对疗效的限制。

当然，要让 SHR-A1921 真正成为临床治疗中的有力武器，还有几个关键问题需要解决。比如，怎样才能精准找出那些能从「旁观者效应」中获得最大益处的患者群体？在联合用药时，能不能通过优化剂量，在提升疗效的同时，保持现有的安全性优势？随着随访时间的延长，会不会出现新的耐药机制？这些都是接下来研究中需要重点攻克的方向。但无论如何，SHR-A1921 已经用出色的数据表现，为晚期实体瘤患者带来了新的希望，也为 TROP-2 靶向治疗领域树立了新的标杆，相信未来它会在癌症治疗中发挥更大的作用。

参考文献：[1]Jia Zhong et al. TROP-2-targeted antibody-drug conjugate SHR-A1921 for advanced or metastatic solid tumors: A first-in-human phase 1 study. Cancer Cell vol. 47 (2025): 1-14.

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