中山大学宋尔卫院士团队连发两篇！

近年来，化疗在乳腺癌治疗中既能直接杀伤肿瘤细胞，又能调控抗肿瘤免疫，但有时反而会抑制免疫，这一「 双刃剑 」效应的机制长期未明。肿瘤细胞受损后释放的损伤相关分子模式（DAMPs）是关键调控因子，其中 DNA 片段是核心成分，但其如何引发不同免疫反应始终是研究难点。

2025 年 9 月 29 日，中山大学孙逸仙纪念医院的宋尔卫、陈嘉宁教授团队在 Nature Immunology 期刊上发表题为「Chemotherapy-induced CA-repeat DNA fragments in breast cancer trigger antitumor immune responses」的研究论文。该研究揭示了化疗诱导的乳腺癌 CA 重复 DNA 片段可通过选择性结合不同 DNA 传感器，触发截然相反的免疫效应，为破解化疗-免疫互作谜题及开发新疗法提供了关键线索。

图 1：文章来源（Nature Immunology）

研究人员首先分析了接受蒽环类新辅助化疗的乳腺癌患者样本，依据免疫评分将患者分为免疫促进（IP）表型和免疫抑制（IS）表型：IP 组肿瘤内效应 CD8+T 细胞、Th1 细胞浸润显著增多，IFN 刺激基因及 DC 共刺激分子高表达；IS 组则 Treg 浸润增加，PD-L1、IDO 等免疫抑制分子占优。

进一步追踪发现，IP 组肿瘤释放的 DNA 中 CA 重复序列异常富集，这类 CA-rich DNA 能优先与 cGAS 结合，通过液相分离形成生物分子凝聚体，激活 cGAS-STING 通路，促进 I 型 IFN 产生，进而推动 DC 成熟和抗原特异性 T 细胞活化；而 IS 组的 CA-poor DNA 则倾向结合 AIM2，激活炎症小体，诱导 PD-L1、IDO 表达，最终抑制免疫。

后续研究发现 DNA 错配修复蛋白 MSH2 是关键调控因子，MSH2 低表达的肿瘤细胞，在阿霉素、德鲁替康等化疗药物处理后，CA 重复序列的清除能力下降，导致 CA-rich DNA 大量积累；而敲除 MSH2 的肿瘤细胞，其释放的 CA-rich DNA 能有效激活 DC 的 cGAS-STING 通路，同时抑制 AIM2 介导的免疫抑制。

图 2：化疗期间，MSH2 表达减少介导了 CA 重复序列的 DAMP DNA 富集

动物实验中，Msh2 敲除的 PyMT 乳腺癌小鼠模型在化疗后，肿瘤内 CA-rich DNA 含量升高，肿瘤生长明显受抑、肺转移减少，肿瘤浸润 DC 的 STING 磷酸化及 IFNβ 产生增加，CTL 活性也显著增强。

临床研究显示，乳腺癌患者化疗后富含 CA-DNA 丰度，与更强的免疫反应和更好的化疗反应相关。此外，患者肿瘤中 MSH2 表达与 CA-rich DNA 含量、IFNβ 水平均呈负相关，提示 MSH2 或可作为预测化疗免疫效应的生物标志物。

图 3：肿瘤中 ca 重复序列 DNA 含量高与化疗后乳腺癌预后较好相关

总之，该研究揭示了基因组不稳定性与免疫调节之间的另一机制关联，阐明了 MSH2 在 CA-rich DNA 产生中的调控作用。填补了化疗免疫调控机制的空白，为乳腺癌治疗提供了新方向。

癌症疫苗作为癌症免疫治疗的重要方向，可通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）激发强效抗肿瘤免疫反应，而 RNA 疫苗凭借新冠疫情期间 mRNA 疫苗的成功应用，成为该领域的研究焦点。

2025 年 10 月 9 日，中山大学的宋尔卫团队在 Trends in  Cancer 期刊上发表题为「RNA vaccines for cancer: revolutionizing immunization strategies」的综述。该综述系统梳理了不同类型 RNA 疫苗的核心特征、近期癌症治疗临床进展，以及提升其疗效与安全性的关键策略，同时深入探讨了当前研发挑战与未来发展方向，为该领域提供了全面参考。

图 4：文章来源（Trends in  Cancer）

文章指出，RNA 疫苗因无基因组整合风险、抗原设计灵活且可规模化生产等优势，在 COVID-19 mRNA 疫苗成功应用后重新获得广泛关注，不过早期曾受 RNA 不稳定性、细胞递送效率低等技术问题制约；其主要分为 mRNA 疫苗、自扩增 RNA（saRNA）疫苗、环状 RNA（circRNA）疫苗三类，三类疫苗各有优缺点。临床应用方面，目前已有针对肿瘤相关抗原、共享新抗原、个性化新抗原的试验，其中 mRNA-4157 联合帕博利珠单抗能显著降低切除后高危黑色素瘤患者的复发或死亡风险。

图 5：不同类型 RNA 疫苗的特点

为提升疫苗有效性与安全性，研究人员探索了多种策略，包括筛选「暗物质」抗原等优质靶点、通过核苷修饰和 UTR 优化改善 RNA 稳定性与翻译效率、优化脂质纳米颗粒（LNP）等递送系统、调整静脉或肌肉注射等给药途径及初免-加强接种方案，同时联合免疫刺激剂、免疫检查点抑制剂（ICI）、CAR-T 细胞治疗等以克服肿瘤免疫逃逸。不过目前尚无癌症 RNA 疫苗获得监管批准，仍面临抗原筛选难度大、递送靶向性不足、肿瘤免疫微环境抑制等挑战，未来需进一步突破这些瓶颈以充分发挥其治疗潜力。

参考文献：

Zhang, Xiaoqian et al.「Chemotherapy-induced CA-repeat DNA fragments in breast cancer trigger antitumor immune responses.」Nature immunology, 10.1038/s41590-025-02289-2. 29 Sep. 2025.

Huang, Di et al. 「RNA vaccines for cancer: revolutionizing immunization strategies.」 Trends in cancer, S2405-8033(25)00231-6. 10 Oct. 2025.

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