【共享】【申请加分】国外癌症基础研究的主要进展
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国外癌症基础研究的主要进展
黎彬
[摘要] 随着人类基因组计划的完成，加快了癌症分子水平研究的发展，本文对最近国外癌症分子水平的主要研究进展进行了分析。阐述了癌细胞作为侵袭性细胞所具有的6大特性。细胞癌变过程中关键的癌基因和抑癌基因如何发挥作用以及对抗癌治疗的影响。现代癌症基础研究的发展能够为癌的诊断和治疗提供更多途径以及更新的发展思路。通过癌症的基础研究为现代癌症治疗医学带来创新科学思维和行而有效的科学方法。
1．有发展前景的分子细胞学通路
著名癌基因研究专家温伯格曾在世界权威杂志《细胞》上指出，细胞具备六大特性才能成为侵袭性细胞，这六大特性也就是癌症的恶性特征：1. 细胞必须发生突变，也就是说它们必须经过遗传性质的变异； 2. 癌细胞必须有它们自己的生长信号途径而不依赖于外界的信号; 3. 它们必须摆脱一种称为“细胞凋亡”的生理学死亡过程，即它们再也不受细胞内原有的“生命程序”的安排而成为“永生不死”; 4. 它们还会发展出无限增殖的能力，例如正常细胞大约可分裂70次，而成为恶性者便能永久分裂下去。这是因为正常细胞每分裂一次，它们染色体末端一种称为“端粒”的保护帽便会缩短一些，并且随着分裂次数的增加，保护帽这种结构将丧失殆尽。其结果就是染色体得不到保护，导致细胞死亡。然而癌细胞可“开发”出一种端粒酶，它可以重建癌细胞的端粒，因此染色体不会随细胞的分裂而变短，于是细胞便获得无限分裂的能力; 5. 实体瘤如肝癌、胃癌必须建立起它们自身的血管网络系统以便得到足够的氧气与营养的供应，科学家们将这一复杂的机制称为“血管形成作用”。一般说来该过程需要许多特异生长因子，如血管内皮生长因子等的参与; 6. 癌症的组成细胞能够从主体肿瘤中脱离并进入血流或淋巴系统，它们可随着血流或淋巴液到达远处组织并在那里生长。这一过程称为肿瘤的转移，9／10的患者都死于这种过程。
细胞癌变要有许多正常事件发生错误才会发生，因此在整个生命过程中癌症事实上是少见的，但是随着癌症的进展，突变在逐渐累积。儿童白血病是因较少的细胞突变引起。首先应从癌基因所产生的蛋白质开始。当癌基因被激活时，它便会促进细胞的生长和分裂。ras是1982年克隆出来的一种人类癌基因，大约在30％的人类癌症中是有突变的，也就是说它一直处于“开启”状态，不断地释放出生长信号，使得细胞疯狂地增殖。与ras情况相似的还有另外一种基因，即突变了的P53基因。在正常情况下，P53可产生一种抑制细胞生长的蛋白质，但是如果P53突变或是丢失，它便失去了这种抑制作用。不幸的是，P53基因所产生的蛋白质不能成为很好的抗癌药物，因为它们在体内会很快被破坏。因此，科学家们目前正试图在肿瘤抑制基因（如正常的P53）失活时，立即阻断分子信号途径中的关键蛋白，从而防止细胞进一步恶化。其机理在于，与癌症发生有关的许多基因都与数种信号途径相互作用，例如P53可以促进细胞凋亡以及激活DNA修复，还可能抑制血管形成。
不过，ras的发现并未促使它在临床上广泛应用，有数家医药公司曾以ras为药靶生产癌细胞抑制剂，可惜临床试验的结果总是不理想。然而最早克隆出ras的西班牙肿瘤专家巴巴希德却没有放弃，迄今他所建立的肿瘤标本库已收集了2000份标本，另外还筹办了拥有10万只小鼠的标准动物房。不少科学家往往只对识别基因感兴趣，但是巴巴希德却主张“将我们获得的知识服务于患者”。巴巴希德对编码酪氨酸的癌基因最感兴趣，他认识到小分子物质可以阻断特异性的酶靶，并研究制备出十几个酪氨酸激酶抑制剂用于临床试验。
2．发现p53抑制肿瘤的新途径
发表在2004年2月《科学》上的一篇报告指出，美国过敏与免疫学研究所的研究人员发现，当肿瘤抑制蛋白p53不仅存在于细胞核内时能抑制肿瘤细胞，存在于细胞核外的液体中时还能诱导癌细胞凋亡。当p53存在于肿瘤细胞的细胞质中时，能激活Bax－－一种促进细胞死亡的Bcl-2同类蛋白。被p53激活的Bax能破坏细胞线粒体引起细胞死亡。大多数肿瘤细胞中都存在p53蛋白，p53被视作基因组卫士。科学家早就知道p53是在细胞核内通过调控关键细胞过程如细胞周期调控、细胞死亡和DNA修复等发挥抑制肿瘤作用，但这次是首次发现p53在细胞质中也能发挥抑制肿瘤的功能。这一发现可以帮助科学家更好地了解肿瘤细胞是如何被破坏的，有助于未来各种癌症治疗方法的开发[1]。
3．静默的基因DNA甲基化的现象
约翰霍普金斯大学医学院Bert Vogelstein教授在4月的《自然》月刊上发表了新的研究结果，在大肠癌细胞株HCT116中，抑癌基因受到 DNA甲基化的影响而失去表达。如果将细胞内负责DNA甲基化的酶 DNMT1与DNMT3b一同剔除(knockout)，p16、p21等抑癌基因才能表现抑制癌细胞生长。如果只剔除DNMT1或DNMT3b其中一个，对癌细胞的生长与甲基化的程度并没有影响。这个结果与之前老鼠的动物实验结果不同，只需要移除老鼠的DNMT1就可达到去甲基化(demethylation)与抑制癌细胞生长。这项结果说明了虽然目前发现与癌症有关的基因数以百计，然而并不是累积所有的基因突变才会产生癌症。细胞只要累积几个关键的基因突变，再加上非基因层次的改变(epigenetic effect)，如DNA甲基化的现象，就可以促进癌细胞的快速生长。 透过DNA甲基化(methylation)的效果，癌细胞不用一一突变每个抑癌基因 (tumor suppressor gene)就可以关闭所有抑癌基因的表达，达成促进癌细胞生长的目的。 DNA甲基化是细胞关闭基因表现的一种方式，例如细胞可以藉由甲基化程度的高低来调控具组织专一性(tissue specificity)基因的表现；当甲基化程度越高，基因就越「静默」(silence)，反之则否[2]。
4．研究发现一个新肿瘤抑制基因
麻萨诸塞综合医院的研究人员在3月的《自然》月刊上报告[3]，识别出一个新肿瘤抑制基因，该基因在一种致命脑瘤--神经胶质瘤中几乎丧失活性。该基因编码的蛋白质ING的水平似乎与肿瘤侵袭性强度相对应，蛋白水平越低，神经胶质瘤恶性程度越高。，研究人员还描述了ING4是如何抑制向肿瘤提供营养的新血管生长。ING（INhibitor of tumor Growth，肿瘤生长抑制因子）是肿瘤抑制基因p53活动所必需的一个蛋白家族。由麻萨诸塞综合医院放射肿瘤学部Steele实验室的Igor Garkavtsev博士领导的研究小组搜索了一个基因数据库，目的是识别出与早先识别出的ING1结构类似的基因。
研究小组首先检查了50个处于各种恶性级别的肿瘤样本，寻找ING4基因表达的证据。他们发现低等级肿瘤中的ING4基因表达水平比正常细胞低2到3倍，高等级神经胶质瘤中的ING4表达水平甚至比正常细胞低6倍。另外一次比较脑瘤组织样本与附近正常组织样本的类似检查还发现正常组织内ING4含量丰富，而肿瘤组织内的ING4 水平显著减少。
为研究该蛋白对血管发生的影响，研究人员创造出ING4表达水平比对照肿瘤或高或低的肿瘤细胞系。这些细胞系中的细胞以及正常肿瘤都被植入脑窗（Cranial Window）中，脑窗是老鼠头盖部分嵌入的透明窗，可以观察头部的血管生长。
ING4表达受抑制的细胞植入后，生长速度远远快于正常的对照肿瘤，并发展出更复杂的血管网络。而过量表达ING4的细胞植入后，肿瘤生长速度和血管生长速度都放慢。进一步用高级成像技术检查证实ING4的抑制与更成熟、更复杂的血管网络伴随出现，而过量表达则显著抑制血管发育。
另一组实验表明，ING4 抑制一种称为NF-kappa B的蛋白活动，NF-kappa B已知能刺激在多种癌症中过量表达的基因。ING4抑制因子的丧失引起对NF-kappa-B敏感的基因－－干扰素8(Il-8)基因的过量表达，而已知Il-8能刺激血管发生。了解神经胶质瘤支持血管生长的机制有望发现潜在的新药靶点，包括恢复ING4 功能，通过NF-kappa B抑制Il-8生产、或者阻断肿瘤细胞对Il-8敏感性的药物等。
5．肿瘤抑制基因drs：一种新的凋亡途径
日本Shiga大学医学院的研究人员报告[4]，最初分离Drs基因是作为抑制v-src转化过程。drs 基因mRNA表达在一种人类癌细胞系和组织中明显下调，这表明drs 基因可作为肿瘤抑制基因。在本研究中，研究人员发现Drs蛋白的异常表达导致人类癌细胞系凋亡。应用删除突变的drs基因分析揭示，C末端区以及3个一致重复的N末端区都出现凋亡。Caspase-12、Caspase –9以及Caspase-3都继续被drs激活，Caspase--3,和Caspase-9的抑制剂都抑制drs引起的凋亡。在凋亡过程中没有看到因drs引起线粒体细胞色素C释放到细胞质去，这表明线粒体途径不是drs介导的凋亡，而且，研究人员发现，Drs蛋白能与定位在内质网的凋亡蛋白ASY/Nogo-B/RTN-x(S)结合，并且这些基因共同表达增加了凋亡的效果。这项研究结果提示，由ASY/Nogo-B/RTN-x(S) 、caspase-12、caspase-9以及caspase-3介导的Drs 基因引起凋亡的新途径。
6．日本科学家证实细胞移动的关键机理
发表在《自然》杂志上的报告[5]，东京大学医学科学研究所竹绳忠臣教授领导的研究小组通过实验证实，一种名为“WAVE2”的蛋白质对动物体内细胞的移动有关键作用。当细胞移动时，先向前进方向伸出像蜒蚰触角一样的“丝状伪足”，接着前部伸展出“叶状伪足”，后部蛋白质纤维收缩，带动整个细胞前进。此前研究人员曾发现，一种名为“N-WASP”的蛋白质与“丝状伪足”形成有关，而“WAVE2”蛋白质与“叶状伪足”形成相关。日本研究人员此次证明，实验鼠如果缺少“WAVE2”蛋白质，它们的细胞血管形成就会出现异常，并死于胎儿期。他们用转基因技术培育出不能合成这种蛋白质的实验鼠，鼠胎仅存活10.5天就出血死亡。研究结果表明，虽然鼠胎长出了血管，但由于缺少上述蛋白质，细胞不能形成“叶状伪足”，也无法移动，因此血管不能发育而导致大出血。
7．研究发现癌细胞幸存的又一通路
发表在《基因与发育》杂志上的报告，宾夕法尼亚大学Abramson家族癌症研究所的研究人员发现一种关键的酶－－Pim-2，使得癌细胞能够逃脱免疫系统的监控幸存下来。这一发现即将标志着科学家在了解癌细胞在形成肿瘤前，为什么能够对抗机体的天然免疫系统、在机体中存活方面取得了重要突破。这个发现还回答了一个悬了20年之久的关于Pim-2的功能的谜题。Pim-2在许多肿瘤中以高浓度存在，但迄今也未查明其究竟有什么作用；现在这篇研究将Pim-2与另一得到细致研究的癌细胞幸存通路－－Akt酶通路等同起来。
直到现在，主流观点仍将Akt通路视作癌细胞存活的首要通路。现在我们知道Pim-2通路也起着同等重要的作用，它与Akt一样就是一个癌症促进基因。
Pim-2是作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶于1984年首次被发现的，是正在研究其在癌细胞幸存和生长中的作用的数百个癌基因之一。已发现它的突变形式在前列腺癌、白血病和多发骨髓瘤组织中大量存在。有近50种激酶被认为与癌症发育有关。通过一个排除过程，科学家检查了每个癌基因在癌细胞幸存中的功能，即操纵每个基因以检查发生哪些变化也就是突变允许细胞存活，哪些突变导致细胞死亡。
当Pim-2存在时，60％的癌细胞都能逃生于饿死和杀死它们的企图。当存在时，无论生长因子是否存在，癌细胞最长持续存活时间可达到3周。只有当Akt通路和Pim-2通路的功能都出现障碍时，癌细胞才无法存活而死亡。Akt通路之所以得到较好的研究是因为它在癌症发育中扮演着多个角色，包括在癌细胞存活中的关键作用。
Pim-2和Akt通路都是独立运作的：Akt通路的调节酶－－PI3K、HSP-90和TOR都不能激活Pim-2通路。虽然Akt与是通过与其它酶相互作用促进细胞存活，但Pim-2却是独立执行功能的，无需其它酶的协助。研究人员是根据这两个通路对抗生素rapamycin的应答判断出二者的不同的。Akt对rapamycin很敏感，而Pim-2却不。Rapamycin是一种用于移植病人的常用药物，它抑制机体排斥外来器官或组织的免疫应答。Pim-2克服了这种强有力的抑制作用。虽然两个通路看上去存在明显差异的，但它们并未完全不同，二者有着一些共同的活动。二者共享的一个因子就是磷酸化“去信号”抑制蛋白－－4E-BP1。抑制基因阻止癌细胞生长，因此当它们关闭时，细胞就能够生长。研究人员是通过对小鼠免疫系统的RNA进行芯片分析发现Pim-2通路的。
宾夕法尼亚大学的科学家将研究重点放在为什么癌细胞能够幸存、而不会被免疫系统轻易除掉上。肿瘤细胞要生长，必需具有忽略“死亡信号”的能力，这些信号诱使癌细胞死亡，而不会促进癌症发育。小鼠实验Pim-2已证明是引发肿瘤的重要基因，而且它存在于大量肿瘤中。Pim-2的过量表达使得细胞能够忽略免疫系统，也就是对免疫系统的不灵敏。
8．人鼠实验发现抑制癌细胞增长的方法
阿根廷科学家发表在《癌细胞》上的报告指出，他们发现了癌细胞对抗人体免疫系统进行增殖的一种机制。拉比诺维奇的研究小组分析了不同程度癌症病人的肿瘤，发现在某些特定的肿瘤中产生的Galectin－1蛋白质比正常细胞中产生的多许多，这种蛋白质越多，肿瘤生长越快。它们大量杀死被免疫系统激活、前来剿灭癌细胞的T淋巴细胞。研究者开始试验抑制这种蛋白质的产生，看肿瘤会不会停止生长。他们对小鼠实施不同程度的抑制疗法，形成3种不同Galectin－1蛋白密度的环境，再将黑瘤细胞的克隆体放在其中。结果发现在这种蛋白质最少的情况下，免疫机制正常启动，T淋巴细胞大量繁殖，95％的肿瘤细胞停止了生长。此后，他们再次将恶性肿瘤细胞植入已经接受过抑制疗法的小鼠体内，发现免疫系统“记住”了上一次“抑制＋攻击”的指令，再一次做出了强烈的反应。阿根廷研究者的发现在医学界引起了强烈的反响。
目前已有许多不同的癌基因被发现，从出现于多种癌症的p53基因到只出现于乳腺癌和卵巢癌的BRCA 基因。专家指出，癌症是一种复杂疾病，可能是由数百个基因与环境的相互作用引起的。下面对03-04年科学家报告的主要的新基因和蛋白做一汇总。
（1）新的癌基因PIK3CA
美国科学家宣布，他们又识别出一个与几种不同癌症都有关联的基因，该基因似乎总是在肿瘤即将发生转移之前被激活。他们希望这个名为PIK3CA的基因能成为癌症诊断的一个极佳标记，或者成为癌症新药的靶点。
这个基因是在美国约翰霍普金斯大学的癌症遗传学家Victor Velculescu博士的领导下被发现的。研究人员在234名结肠癌患者中的74人中发现PIK3CA突变的存在，占 32％。27％的一种脑瘤－－神经胶质母细胞瘤的患者、24％的胃癌患者和8％的乳腺癌患者中也出现该基因的突变。研究人员共发现了92个突变。
（2）引起动物肝癌的基因
在4月的《基因与发育》月刊上科学家报告，当从实验小鼠肝细胞中去掉名叫Foxm1b的基因，动物肿瘤就不再生长。甚至于研究者用规范的实验技术试图人工诱发肿瘤，这些小鼠仍然不长肿瘤。
在目前的研究中，Costa实验室的科学家用遗传改造的小鼠建立了Foxm1b基因与肝癌的模型，实验证明该基因是癌细胞生长的要素。Foxm1b在许多不同类型癌细胞中表达，这使我们相信它在其它非肝癌中促进肿瘤生长的关键作用。科学家还创造出一种原始药物将阻断Foxm1b活性，其Foxm1b蛋白产品可饿死癌细胞，阻止它的增殖。p19ARF是一种与以往不同的抑制肿瘤蛋白药物，通过连接一系列精氨酸，p19ARF可以抑制Foxm1b基因，科学家能将该蛋白通过跨细胞膜进入癌细胞内抑制肿瘤。这种药物不仅降低Foxm1b基因活性而且抑制癌细胞克隆的生长。
（3）大肠癌基因
约翰霍普金斯 Kimmel癌症中心的科学家[6]辨识出一群关闭的基因家族，这可能是结肠细胞抗癌盔甲上重要的早期缺陷。这种失活基因称为SFRPs（secreted frizzled-related protein）基因，能够阻断某些和进入癌症初期相关的细胞生长相关基因的信号通路。 研究人员在WNT突变且SFRP基因失去活性的大肠癌细胞中，重新引入SFRP，结果癌细胞停止生长并死亡。关闭SFRP基因可能是细胞癌变成的重要关键。
研究人员发现，SFRP失去活性的现象常见于最早期的直肠癌中，也就是非典型病灶。大约有5%的这种病灶会发展成结肠癌。所以研究人员推测，结肠癌可能始于SFRP基因关闭，使WNT途径持续存在，然后结肠细胞形成这种非典型病灶，这些癌细胞持续生长，不能进行正常的细胞凋亡，最后形成息肉而发展成癌症。
韩国东国大学韩药学院金哲镐教授研究发现了一种名为MMP－9酶的诱发乙型肝炎癌变的过程，为研发治疗肝癌的药物提供了新思路。 试验过程中，金哲镐将HBx蛋白质注入正常肝细胞内，发现了它能激活肝细胞内的信息传导功能，而这种蛋白质能促进在细胞外起基质分解作用的MMP－9酶的生成，这种酶最终导致肝细胞发生癌变，诱发肝癌。 只要开发出能遏制由HBx蛋白质引发MMP－9酶生成的药物，便可以治疗和预防乙肝病毒引发的肝癌。
Duke大学医疗中心的研究人员一直在寻找与转移性的结肠癌有关的肿瘤相关基因，发现periostin在转移性的肿瘤中高度表现。当 periostin 引入实验室培养的人类结肠癌细胞时，细胞在移入小鼠体内后，更可能转移到肝脏中。研究人员继续证实，periostin基本的分子机制与癌症和血管细胞的存活有关。
（4）乳腺癌蛋白
意大利遗传学与医学研究所的科学家发现[7]，在女性乳腺肿瘤患者体细胞内，存在一种与果蝇体内的蛋白质基因类似、被称作“H-PRUNE”的一种特殊蛋白质以及产生这种蛋白质的基因，在女性乳腺肿瘤细胞内存在相互对抗的两种分子物质，其一是试图阻止行动较活跃的肿瘤细胞扩散的物质，研究人员称之为“NM23蛋白质”；其二的作用恰恰相反，是企图促使细胞内肿瘤病毒发生病变转移扩散的物质，医学人员称之为“H-PRUNE”。在上述两种物质相互作用的过程中，如果前者占优势，表明乳腺肿瘤患者体内进一步发生病变成为乳腺癌的危险就很低；相反，如果后者占上风，则表明患者体内发生病变成为乳腺癌的危险程度就非常高。这为人类进一步研究有效的药物来治疗女性乳腺癌这一疾病提供了新的可能。
美国犹太医学研究中心的科学家[8]发现了一个可以抑制细胞增殖的蛋白质cdk6， 它对乳腺癌的生长发育起着作用。在乳腺癌细胞中cdk6低水平表达或不表达，而正常细胞相对高水平表达，当两个肿瘤细胞系中cdk6在细胞内表达水平增高时瘤细胞生长明显下降。Lucas将正常的乳腺细胞与 10个乳腺肿瘤的细胞株相比，发现正常细胞组织中的cdk6含量较多，而10种乳癌细胞株中，有7个细胞株几乎没有表达cdk6。当研究人员在两个肿瘤细胞系插入编码cdk6的基因时，细胞生长率降至大约68%，其中一个肿瘤细胞系在失去插入的cdk6基因后又重新快速生长。另有资料显示，cdk6可以调节p130分子，而后者有抑制细胞生长的作用，实际上，目前临床上抑制乳癌的有效药物histone deacetylase 抑制剂是作用在p130分子上。研究人员目前在研究含有cdk6的这类药物之一suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)的作用。
（5）膀胱癌基因
美国约翰霍普金斯大学医学院[9]的研究人员从膀胱癌患者的20q11位点分离出一个种系易位裂点。证明了CDC91L1基因编码CDC91L1蛋白（磷脂酰肌醇多聚糖U PIG-U），后者是在多聚磷脂酰肌醇(GPI) 定向通路的转酰氨基酶复合物体，只有当基因表达时受易位影响。CDC91L1基因在1/3的膀胱癌细胞系以及原发性肿瘤中扩增并且过量表达，也会在人类乳头状病毒（HPV）E7转化的膀胱上皮癌中表达，NIH3T3细胞的体内和体外恶性转化实验中CDC91L1基因也会过量表达。在膀胱癌细胞中CDC91L1下调一种定位在GPI的蛋白尿激酶受体（ uPAR）并且提高STAT-3磷酸化程度，研究表明，CDC91L1是一种膀胱癌基因，并且置身于GPI定向系统，可作为靶向人类癌症治疗的潜在途径。
英国癌症研究所的Colin Cooper 教授等研究人员宣布，他们识别出一个与膀胱癌有关的基因E2F3，该基因的发现将促进膀胱癌的治疗效果。E2F3基因与人体细胞分裂的控制有关。Cooper和他的同事发现E2F3拷贝过多会引起细胞增殖，导致膀胱癌。当研究人员在实验室中测定膀胱癌细胞中的E2F3蛋白的量时，他们发现E2F3含量与肿瘤级别也就是严重程度对应。危险性较小的1级膀胱癌细胞，E2F3含量较少，而高级别膀胱癌细胞和侵润性更好的癌细胞内，E2F3含量显著增加。
（6）前列腺癌基因
美国国立卫生院人类基因组研究所的Trent[10]从前列腺癌的遗传家族发现已知基因RNASEL的缺陷，推测该基因的缺陷之所以导致前列腺癌应该与激素的作用有关。前列腺癌为美国发生率最高的几个癌症之一，之前连锁分析的研究虽然在第一对染色体的位置找出一段缺陷位置，并命名为HPC1(hereditary prostate cancer 1)，可是却没有发现有任何基因与前列腺癌有关。
他们收集已知HPC1位置缺陷的前列腺癌家族，分析他们在HPC1附近的是否含有缺陷并丧失功能的基因，在八个家族中结果找到有两个家族的前列腺癌发生与一个已知基因RNASEL有关，由于RNASEL的DNA序列发生改变，结果导致表现的蛋白ribonuclease L发生异常。Ribonuclease L顾名思义是负责切割RNA的酶，当细胞受到RNA病毒感染，或细胞启动细胞自戕反应(apoptosis)时，ribonuclease L就会表现，但是在这两个遗传家族中，他们的ribonuclease L切割RNA的能力几乎等于零。
有人怀疑这个关系的推论是否正确，因为从老鼠剔除模式(knockout model)中并没有发现肿瘤的产生而且以往也发现肝细胞带有RNASEL的缺陷，同样没有发展成肿瘤。因此Trent认为RNASEL的缺陷导致肿瘤可能与激素的调控有关，原本激素促进细胞生长与细胞自发性死亡维持平衡，但RNASEL的缺陷破坏两方平衡，导致细胞无限制的生长。无论如何RNASEL的缺陷是癌症发生的主因或结果，至少这项发现提供临床上判断癌症罹患与否的一个标记。
（7）前列腺癌膜蛋白基因NGEP
据美国《国家科学院学报》报告[11]，国立癌症研究所的研究人员识别出一个只在前列腺癌和正常前列腺组织表达的基因（NGEP），这个NGEP基因两个拷贝分别是0.9 kb 和3.5 kb，短型NGEP-S 来源于第4外显子编码20-kDa 的细胞内蛋白，长型NGEP- L来源于第18外显子编码95-kDa的预测可含7个跨膜区的蛋白。原位杂交结果表明，NGEP mRNA定位在正常前列腺组织和前列腺癌的上皮细胞中，通过羧基端Myc 抗原决定簇标记的NGEP cDNAs细胞转染过程的免疫细胞化学分析表明，短型拷贝编码的蛋白定位于细胞质，而长型拷贝编码的蛋白出现在质膜上，因为它在前列腺癌中选择性表达以及位于细胞表面，所以NGEP-L是一个有前途的前列腺癌抗体治疗靶点。
如果研究人员把开始的过程当作目标，便可能阻止肿瘤生长和转移的发生。之前针对这种皮肤癌的研究中，发现了K1会使正常细胞癌化。此外，另外的研究显示小鼠表现这个基因，将会发生皮肤病灶。
（8）前列腺癌自由基
日前根据美国国家标准技术学会（NIST）与国家卫生院（NIH）的科学家在三月Carcinogenesis网络版的研究报告中提到，某些前列腺恶性肿瘤细胞株（cell lines）并不能修复由自由基所引起的DNA伤害。，在前列腺恶性肿瘤相关研究发展之前这种疾病伤害已经存在，然而最新的研究发现，有足够的证据证实有新的方式可取代自我细胞修复过程，这将可能促使未来在DNA伤害与细胞官能不良的情形发生。
（9）RAD51D分子阻止细胞死亡
英国伦敦研究院癌症研究中心科学家发现， 一种被称为RAD51D的分子能够阻止DNA损伤。但这种分子同时也阻止了染色体保护端的自然消退，也就阻止了细胞逐步衰老死亡的过程。科学家使用免疫荧光标记检测的方法追踪癌细胞中的不同分子，结果发现，癌细胞染色体的端粒位置一直存在RD51D分子。而当科学家采用RNA干涉的方法屏蔽掉这种分子的作用之后，癌细胞受到严重损伤。多数癌细胞在7天内死亡，而使用“安慰剂”的对照组癌细胞则安然无恙。屏蔽RD51D分子功能还导致不同染色体在分子分裂过程中经常发生的融合现像消失。更重要的是，屏蔽RD51D分子功能之后，染色体中少于6千碱基对的小端粒数量增多，超过2万碱基对的长端粒减少。使RAD51D 分子停止作用的药物在各种肿瘤的治疗中具有不可估量的潜力。这些新发现能够为10%的肿瘤治疗提供新途径。
黎彬
[摘要] 随着人类基因组计划的完成，加快了癌症分子水平研究的发展，本文对最近国外癌症分子水平的主要研究进展进行了分析。阐述了癌细胞作为侵袭性细胞所具有的6大特性。细胞癌变过程中关键的癌基因和抑癌基因如何发挥作用以及对抗癌治疗的影响。现代癌症基础研究的发展能够为癌的诊断和治疗提供更多途径以及更新的发展思路。通过癌症的基础研究为现代癌症治疗医学带来创新科学思维和行而有效的科学方法。
1．有发展前景的分子细胞学通路
著名癌基因研究专家温伯格曾在世界权威杂志《细胞》上指出，细胞具备六大特性才能成为侵袭性细胞，这六大特性也就是癌症的恶性特征：1. 细胞必须发生突变，也就是说它们必须经过遗传性质的变异； 2. 癌细胞必须有它们自己的生长信号途径而不依赖于外界的信号; 3. 它们必须摆脱一种称为“细胞凋亡”的生理学死亡过程，即它们再也不受细胞内原有的“生命程序”的安排而成为“永生不死”; 4. 它们还会发展出无限增殖的能力，例如正常细胞大约可分裂70次，而成为恶性者便能永久分裂下去。这是因为正常细胞每分裂一次，它们染色体末端一种称为“端粒”的保护帽便会缩短一些，并且随着分裂次数的增加，保护帽这种结构将丧失殆尽。其结果就是染色体得不到保护，导致细胞死亡。然而癌细胞可“开发”出一种端粒酶，它可以重建癌细胞的端粒，因此染色体不会随细胞的分裂而变短，于是细胞便获得无限分裂的能力; 5. 实体瘤如肝癌、胃癌必须建立起它们自身的血管网络系统以便得到足够的氧气与营养的供应，科学家们将这一复杂的机制称为“血管形成作用”。一般说来该过程需要许多特异生长因子，如血管内皮生长因子等的参与; 6. 癌症的组成细胞能够从主体肿瘤中脱离并进入血流或淋巴系统，它们可随着血流或淋巴液到达远处组织并在那里生长。这一过程称为肿瘤的转移，9／10的患者都死于这种过程。
细胞癌变要有许多正常事件发生错误才会发生，因此在整个生命过程中癌症事实上是少见的，但是随着癌症的进展，突变在逐渐累积。儿童白血病是因较少的细胞突变引起。首先应从癌基因所产生的蛋白质开始。当癌基因被激活时，它便会促进细胞的生长和分裂。ras是1982年克隆出来的一种人类癌基因，大约在30％的人类癌症中是有突变的，也就是说它一直处于“开启”状态，不断地释放出生长信号，使得细胞疯狂地增殖。与ras情况相似的还有另外一种基因，即突变了的P53基因。在正常情况下，P53可产生一种抑制细胞生长的蛋白质，但是如果P53突变或是丢失，它便失去了这种抑制作用。不幸的是，P53基因所产生的蛋白质不能成为很好的抗癌药物，因为它们在体内会很快被破坏。因此，科学家们目前正试图在肿瘤抑制基因（如正常的P53）失活时，立即阻断分子信号途径中的关键蛋白，从而防止细胞进一步恶化。其机理在于，与癌症发生有关的许多基因都与数种信号途径相互作用，例如P53可以促进细胞凋亡以及激活DNA修复，还可能抑制血管形成。
不过，ras的发现并未促使它在临床上广泛应用，有数家医药公司曾以ras为药靶生产癌细胞抑制剂，可惜临床试验的结果总是不理想。然而最早克隆出ras的西班牙肿瘤专家巴巴希德却没有放弃，迄今他所建立的肿瘤标本库已收集了2000份标本，另外还筹办了拥有10万只小鼠的标准动物房。不少科学家往往只对识别基因感兴趣，但是巴巴希德却主张“将我们获得的知识服务于患者”。巴巴希德对编码酪氨酸的癌基因最感兴趣，他认识到小分子物质可以阻断特异性的酶靶，并研究制备出十几个酪氨酸激酶抑制剂用于临床试验。
2．发现p53抑制肿瘤的新途径
发表在2004年2月《科学》上的一篇报告指出，美国过敏与免疫学研究所的研究人员发现，当肿瘤抑制蛋白p53不仅存在于细胞核内时能抑制肿瘤细胞，存在于细胞核外的液体中时还能诱导癌细胞凋亡。当p53存在于肿瘤细胞的细胞质中时，能激活Bax－－一种促进细胞死亡的Bcl-2同类蛋白。被p53激活的Bax能破坏细胞线粒体引起细胞死亡。大多数肿瘤细胞中都存在p53蛋白，p53被视作基因组卫士。科学家早就知道p53是在细胞核内通过调控关键细胞过程如细胞周期调控、细胞死亡和DNA修复等发挥抑制肿瘤作用，但这次是首次发现p53在细胞质中也能发挥抑制肿瘤的功能。这一发现可以帮助科学家更好地了解肿瘤细胞是如何被破坏的，有助于未来各种癌症治疗方法的开发[1]。
3．静默的基因DNA甲基化的现象
约翰霍普金斯大学医学院Bert Vogelstein教授在4月的《自然》月刊上发表了新的研究结果，在大肠癌细胞株HCT116中，抑癌基因受到 DNA甲基化的影响而失去表达。如果将细胞内负责DNA甲基化的酶 DNMT1与DNMT3b一同剔除(knockout)，p16、p21等抑癌基因才能表现抑制癌细胞生长。如果只剔除DNMT1或DNMT3b其中一个，对癌细胞的生长与甲基化的程度并没有影响。这个结果与之前老鼠的动物实验结果不同，只需要移除老鼠的DNMT1就可达到去甲基化(demethylation)与抑制癌细胞生长。这项结果说明了虽然目前发现与癌症有关的基因数以百计，然而并不是累积所有的基因突变才会产生癌症。细胞只要累积几个关键的基因突变，再加上非基因层次的改变(epigenetic effect)，如DNA甲基化的现象，就可以促进癌细胞的快速生长。 透过DNA甲基化(methylation)的效果，癌细胞不用一一突变每个抑癌基因 (tumor suppressor gene)就可以关闭所有抑癌基因的表达，达成促进癌细胞生长的目的。 DNA甲基化是细胞关闭基因表现的一种方式，例如细胞可以藉由甲基化程度的高低来调控具组织专一性(tissue specificity)基因的表现；当甲基化程度越高，基因就越「静默」(silence)，反之则否[2]。
4．研究发现一个新肿瘤抑制基因
麻萨诸塞综合医院的研究人员在3月的《自然》月刊上报告[3]，识别出一个新肿瘤抑制基因，该基因在一种致命脑瘤--神经胶质瘤中几乎丧失活性。该基因编码的蛋白质ING的水平似乎与肿瘤侵袭性强度相对应，蛋白水平越低，神经胶质瘤恶性程度越高。，研究人员还描述了ING4是如何抑制向肿瘤提供营养的新血管生长。ING（INhibitor of tumor Growth，肿瘤生长抑制因子）是肿瘤抑制基因p53活动所必需的一个蛋白家族。由麻萨诸塞综合医院放射肿瘤学部Steele实验室的Igor Garkavtsev博士领导的研究小组搜索了一个基因数据库，目的是识别出与早先识别出的ING1结构类似的基因。
研究小组首先检查了50个处于各种恶性级别的肿瘤样本，寻找ING4基因表达的证据。他们发现低等级肿瘤中的ING4基因表达水平比正常细胞低2到3倍，高等级神经胶质瘤中的ING4表达水平甚至比正常细胞低6倍。另外一次比较脑瘤组织样本与附近正常组织样本的类似检查还发现正常组织内ING4含量丰富，而肿瘤组织内的ING4 水平显著减少。
为研究该蛋白对血管发生的影响，研究人员创造出ING4表达水平比对照肿瘤或高或低的肿瘤细胞系。这些细胞系中的细胞以及正常肿瘤都被植入脑窗（Cranial Window）中，脑窗是老鼠头盖部分嵌入的透明窗，可以观察头部的血管生长。
ING4表达受抑制的细胞植入后，生长速度远远快于正常的对照肿瘤，并发展出更复杂的血管网络。而过量表达ING4的细胞植入后，肿瘤生长速度和血管生长速度都放慢。进一步用高级成像技术检查证实ING4的抑制与更成熟、更复杂的血管网络伴随出现，而过量表达则显著抑制血管发育。
另一组实验表明，ING4 抑制一种称为NF-kappa B的蛋白活动，NF-kappa B已知能刺激在多种癌症中过量表达的基因。ING4抑制因子的丧失引起对NF-kappa-B敏感的基因－－干扰素8(Il-8)基因的过量表达，而已知Il-8能刺激血管发生。了解神经胶质瘤支持血管生长的机制有望发现潜在的新药靶点，包括恢复ING4 功能，通过NF-kappa B抑制Il-8生产、或者阻断肿瘤细胞对Il-8敏感性的药物等。
5．肿瘤抑制基因drs：一种新的凋亡途径
日本Shiga大学医学院的研究人员报告[4]，最初分离Drs基因是作为抑制v-src转化过程。drs 基因mRNA表达在一种人类癌细胞系和组织中明显下调，这表明drs 基因可作为肿瘤抑制基因。在本研究中，研究人员发现Drs蛋白的异常表达导致人类癌细胞系凋亡。应用删除突变的drs基因分析揭示，C末端区以及3个一致重复的N末端区都出现凋亡。Caspase-12、Caspase –9以及Caspase-3都继续被drs激活，Caspase--3,和Caspase-9的抑制剂都抑制drs引起的凋亡。在凋亡过程中没有看到因drs引起线粒体细胞色素C释放到细胞质去，这表明线粒体途径不是drs介导的凋亡，而且，研究人员发现，Drs蛋白能与定位在内质网的凋亡蛋白ASY/Nogo-B/RTN-x(S)结合，并且这些基因共同表达增加了凋亡的效果。这项研究结果提示，由ASY/Nogo-B/RTN-x(S) 、caspase-12、caspase-9以及caspase-3介导的Drs 基因引起凋亡的新途径。
6．日本科学家证实细胞移动的关键机理
发表在《自然》杂志上的报告[5]，东京大学医学科学研究所竹绳忠臣教授领导的研究小组通过实验证实，一种名为“WAVE2”的蛋白质对动物体内细胞的移动有关键作用。当细胞移动时，先向前进方向伸出像蜒蚰触角一样的“丝状伪足”，接着前部伸展出“叶状伪足”，后部蛋白质纤维收缩，带动整个细胞前进。此前研究人员曾发现，一种名为“N-WASP”的蛋白质与“丝状伪足”形成有关，而“WAVE2”蛋白质与“叶状伪足”形成相关。日本研究人员此次证明，实验鼠如果缺少“WAVE2”蛋白质，它们的细胞血管形成就会出现异常，并死于胎儿期。他们用转基因技术培育出不能合成这种蛋白质的实验鼠，鼠胎仅存活10.5天就出血死亡。研究结果表明，虽然鼠胎长出了血管，但由于缺少上述蛋白质，细胞不能形成“叶状伪足”，也无法移动，因此血管不能发育而导致大出血。
7．研究发现癌细胞幸存的又一通路
发表在《基因与发育》杂志上的报告，宾夕法尼亚大学Abramson家族癌症研究所的研究人员发现一种关键的酶－－Pim-2，使得癌细胞能够逃脱免疫系统的监控幸存下来。这一发现即将标志着科学家在了解癌细胞在形成肿瘤前，为什么能够对抗机体的天然免疫系统、在机体中存活方面取得了重要突破。这个发现还回答了一个悬了20年之久的关于Pim-2的功能的谜题。Pim-2在许多肿瘤中以高浓度存在，但迄今也未查明其究竟有什么作用；现在这篇研究将Pim-2与另一得到细致研究的癌细胞幸存通路－－Akt酶通路等同起来。
直到现在，主流观点仍将Akt通路视作癌细胞存活的首要通路。现在我们知道Pim-2通路也起着同等重要的作用，它与Akt一样就是一个癌症促进基因。
Pim-2是作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶于1984年首次被发现的，是正在研究其在癌细胞幸存和生长中的作用的数百个癌基因之一。已发现它的突变形式在前列腺癌、白血病和多发骨髓瘤组织中大量存在。有近50种激酶被认为与癌症发育有关。通过一个排除过程，科学家检查了每个癌基因在癌细胞幸存中的功能，即操纵每个基因以检查发生哪些变化也就是突变允许细胞存活，哪些突变导致细胞死亡。
当Pim-2存在时，60％的癌细胞都能逃生于饿死和杀死它们的企图。当存在时，无论生长因子是否存在，癌细胞最长持续存活时间可达到3周。只有当Akt通路和Pim-2通路的功能都出现障碍时，癌细胞才无法存活而死亡。Akt通路之所以得到较好的研究是因为它在癌症发育中扮演着多个角色，包括在癌细胞存活中的关键作用。
Pim-2和Akt通路都是独立运作的：Akt通路的调节酶－－PI3K、HSP-90和TOR都不能激活Pim-2通路。虽然Akt与是通过与其它酶相互作用促进细胞存活，但Pim-2却是独立执行功能的，无需其它酶的协助。研究人员是根据这两个通路对抗生素rapamycin的应答判断出二者的不同的。Akt对rapamycin很敏感，而Pim-2却不。Rapamycin是一种用于移植病人的常用药物，它抑制机体排斥外来器官或组织的免疫应答。Pim-2克服了这种强有力的抑制作用。虽然两个通路看上去存在明显差异的，但它们并未完全不同，二者有着一些共同的活动。二者共享的一个因子就是磷酸化“去信号”抑制蛋白－－4E-BP1。抑制基因阻止癌细胞生长，因此当它们关闭时，细胞就能够生长。研究人员是通过对小鼠免疫系统的RNA进行芯片分析发现Pim-2通路的。
宾夕法尼亚大学的科学家将研究重点放在为什么癌细胞能够幸存、而不会被免疫系统轻易除掉上。肿瘤细胞要生长，必需具有忽略“死亡信号”的能力，这些信号诱使癌细胞死亡，而不会促进癌症发育。小鼠实验Pim-2已证明是引发肿瘤的重要基因，而且它存在于大量肿瘤中。Pim-2的过量表达使得细胞能够忽略免疫系统，也就是对免疫系统的不灵敏。
8．人鼠实验发现抑制癌细胞增长的方法
阿根廷科学家发表在《癌细胞》上的报告指出，他们发现了癌细胞对抗人体免疫系统进行增殖的一种机制。拉比诺维奇的研究小组分析了不同程度癌症病人的肿瘤，发现在某些特定的肿瘤中产生的Galectin－1蛋白质比正常细胞中产生的多许多，这种蛋白质越多，肿瘤生长越快。它们大量杀死被免疫系统激活、前来剿灭癌细胞的T淋巴细胞。研究者开始试验抑制这种蛋白质的产生，看肿瘤会不会停止生长。他们对小鼠实施不同程度的抑制疗法，形成3种不同Galectin－1蛋白密度的环境，再将黑瘤细胞的克隆体放在其中。结果发现在这种蛋白质最少的情况下，免疫机制正常启动，T淋巴细胞大量繁殖，95％的肿瘤细胞停止了生长。此后，他们再次将恶性肿瘤细胞植入已经接受过抑制疗法的小鼠体内，发现免疫系统“记住”了上一次“抑制＋攻击”的指令，再一次做出了强烈的反应。阿根廷研究者的发现在医学界引起了强烈的反响。
目前已有许多不同的癌基因被发现，从出现于多种癌症的p53基因到只出现于乳腺癌和卵巢癌的BRCA 基因。专家指出，癌症是一种复杂疾病，可能是由数百个基因与环境的相互作用引起的。下面对03-04年科学家报告的主要的新基因和蛋白做一汇总。
（1）新的癌基因PIK3CA
美国科学家宣布，他们又识别出一个与几种不同癌症都有关联的基因，该基因似乎总是在肿瘤即将发生转移之前被激活。他们希望这个名为PIK3CA的基因能成为癌症诊断的一个极佳标记，或者成为癌症新药的靶点。
这个基因是在美国约翰霍普金斯大学的癌症遗传学家Victor Velculescu博士的领导下被发现的。研究人员在234名结肠癌患者中的74人中发现PIK3CA突变的存在，占 32％。27％的一种脑瘤－－神经胶质母细胞瘤的患者、24％的胃癌患者和8％的乳腺癌患者中也出现该基因的突变。研究人员共发现了92个突变。
（2）引起动物肝癌的基因
在4月的《基因与发育》月刊上科学家报告，当从实验小鼠肝细胞中去掉名叫Foxm1b的基因，动物肿瘤就不再生长。甚至于研究者用规范的实验技术试图人工诱发肿瘤，这些小鼠仍然不长肿瘤。
在目前的研究中，Costa实验室的科学家用遗传改造的小鼠建立了Foxm1b基因与肝癌的模型，实验证明该基因是癌细胞生长的要素。Foxm1b在许多不同类型癌细胞中表达，这使我们相信它在其它非肝癌中促进肿瘤生长的关键作用。科学家还创造出一种原始药物将阻断Foxm1b活性，其Foxm1b蛋白产品可饿死癌细胞，阻止它的增殖。p19ARF是一种与以往不同的抑制肿瘤蛋白药物，通过连接一系列精氨酸，p19ARF可以抑制Foxm1b基因，科学家能将该蛋白通过跨细胞膜进入癌细胞内抑制肿瘤。这种药物不仅降低Foxm1b基因活性而且抑制癌细胞克隆的生长。
（3）大肠癌基因
约翰霍普金斯 Kimmel癌症中心的科学家[6]辨识出一群关闭的基因家族，这可能是结肠细胞抗癌盔甲上重要的早期缺陷。这种失活基因称为SFRPs（secreted frizzled-related protein）基因，能够阻断某些和进入癌症初期相关的细胞生长相关基因的信号通路。 研究人员在WNT突变且SFRP基因失去活性的大肠癌细胞中，重新引入SFRP，结果癌细胞停止生长并死亡。关闭SFRP基因可能是细胞癌变成的重要关键。
研究人员发现，SFRP失去活性的现象常见于最早期的直肠癌中，也就是非典型病灶。大约有5%的这种病灶会发展成结肠癌。所以研究人员推测，结肠癌可能始于SFRP基因关闭，使WNT途径持续存在，然后结肠细胞形成这种非典型病灶，这些癌细胞持续生长，不能进行正常的细胞凋亡，最后形成息肉而发展成癌症。
韩国东国大学韩药学院金哲镐教授研究发现了一种名为MMP－9酶的诱发乙型肝炎癌变的过程，为研发治疗肝癌的药物提供了新思路。 试验过程中，金哲镐将HBx蛋白质注入正常肝细胞内，发现了它能激活肝细胞内的信息传导功能，而这种蛋白质能促进在细胞外起基质分解作用的MMP－9酶的生成，这种酶最终导致肝细胞发生癌变，诱发肝癌。 只要开发出能遏制由HBx蛋白质引发MMP－9酶生成的药物，便可以治疗和预防乙肝病毒引发的肝癌。
Duke大学医疗中心的研究人员一直在寻找与转移性的结肠癌有关的肿瘤相关基因，发现periostin在转移性的肿瘤中高度表现。当 periostin 引入实验室培养的人类结肠癌细胞时，细胞在移入小鼠体内后，更可能转移到肝脏中。研究人员继续证实，periostin基本的分子机制与癌症和血管细胞的存活有关。
（4）乳腺癌蛋白
意大利遗传学与医学研究所的科学家发现[7]，在女性乳腺肿瘤患者体细胞内，存在一种与果蝇体内的蛋白质基因类似、被称作“H-PRUNE”的一种特殊蛋白质以及产生这种蛋白质的基因，在女性乳腺肿瘤细胞内存在相互对抗的两种分子物质，其一是试图阻止行动较活跃的肿瘤细胞扩散的物质，研究人员称之为“NM23蛋白质”；其二的作用恰恰相反，是企图促使细胞内肿瘤病毒发生病变转移扩散的物质，医学人员称之为“H-PRUNE”。在上述两种物质相互作用的过程中，如果前者占优势，表明乳腺肿瘤患者体内进一步发生病变成为乳腺癌的危险就很低；相反，如果后者占上风，则表明患者体内发生病变成为乳腺癌的危险程度就非常高。这为人类进一步研究有效的药物来治疗女性乳腺癌这一疾病提供了新的可能。
美国犹太医学研究中心的科学家[8]发现了一个可以抑制细胞增殖的蛋白质cdk6， 它对乳腺癌的生长发育起着作用。在乳腺癌细胞中cdk6低水平表达或不表达，而正常细胞相对高水平表达，当两个肿瘤细胞系中cdk6在细胞内表达水平增高时瘤细胞生长明显下降。Lucas将正常的乳腺细胞与 10个乳腺肿瘤的细胞株相比，发现正常细胞组织中的cdk6含量较多，而10种乳癌细胞株中，有7个细胞株几乎没有表达cdk6。当研究人员在两个肿瘤细胞系插入编码cdk6的基因时，细胞生长率降至大约68%，其中一个肿瘤细胞系在失去插入的cdk6基因后又重新快速生长。另有资料显示，cdk6可以调节p130分子，而后者有抑制细胞生长的作用，实际上，目前临床上抑制乳癌的有效药物histone deacetylase 抑制剂是作用在p130分子上。研究人员目前在研究含有cdk6的这类药物之一suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)的作用。
（5）膀胱癌基因
美国约翰霍普金斯大学医学院[9]的研究人员从膀胱癌患者的20q11位点分离出一个种系易位裂点。证明了CDC91L1基因编码CDC91L1蛋白（磷脂酰肌醇多聚糖U PIG-U），后者是在多聚磷脂酰肌醇(GPI) 定向通路的转酰氨基酶复合物体，只有当基因表达时受易位影响。CDC91L1基因在1/3的膀胱癌细胞系以及原发性肿瘤中扩增并且过量表达，也会在人类乳头状病毒（HPV）E7转化的膀胱上皮癌中表达，NIH3T3细胞的体内和体外恶性转化实验中CDC91L1基因也会过量表达。在膀胱癌细胞中CDC91L1下调一种定位在GPI的蛋白尿激酶受体（ uPAR）并且提高STAT-3磷酸化程度，研究表明，CDC91L1是一种膀胱癌基因，并且置身于GPI定向系统，可作为靶向人类癌症治疗的潜在途径。
英国癌症研究所的Colin Cooper 教授等研究人员宣布，他们识别出一个与膀胱癌有关的基因E2F3，该基因的发现将促进膀胱癌的治疗效果。E2F3基因与人体细胞分裂的控制有关。Cooper和他的同事发现E2F3拷贝过多会引起细胞增殖，导致膀胱癌。当研究人员在实验室中测定膀胱癌细胞中的E2F3蛋白的量时，他们发现E2F3含量与肿瘤级别也就是严重程度对应。危险性较小的1级膀胱癌细胞，E2F3含量较少，而高级别膀胱癌细胞和侵润性更好的癌细胞内，E2F3含量显著增加。
（6）前列腺癌基因
美国国立卫生院人类基因组研究所的Trent[10]从前列腺癌的遗传家族发现已知基因RNASEL的缺陷，推测该基因的缺陷之所以导致前列腺癌应该与激素的作用有关。前列腺癌为美国发生率最高的几个癌症之一，之前连锁分析的研究虽然在第一对染色体的位置找出一段缺陷位置，并命名为HPC1(hereditary prostate cancer 1)，可是却没有发现有任何基因与前列腺癌有关。
他们收集已知HPC1位置缺陷的前列腺癌家族，分析他们在HPC1附近的是否含有缺陷并丧失功能的基因，在八个家族中结果找到有两个家族的前列腺癌发生与一个已知基因RNASEL有关，由于RNASEL的DNA序列发生改变，结果导致表现的蛋白ribonuclease L发生异常。Ribonuclease L顾名思义是负责切割RNA的酶，当细胞受到RNA病毒感染，或细胞启动细胞自戕反应(apoptosis)时，ribonuclease L就会表现，但是在这两个遗传家族中，他们的ribonuclease L切割RNA的能力几乎等于零。
有人怀疑这个关系的推论是否正确，因为从老鼠剔除模式(knockout model)中并没有发现肿瘤的产生而且以往也发现肝细胞带有RNASEL的缺陷，同样没有发展成肿瘤。因此Trent认为RNASEL的缺陷导致肿瘤可能与激素的调控有关，原本激素促进细胞生长与细胞自发性死亡维持平衡，但RNASEL的缺陷破坏两方平衡，导致细胞无限制的生长。无论如何RNASEL的缺陷是癌症发生的主因或结果，至少这项发现提供临床上判断癌症罹患与否的一个标记。
（7）前列腺癌膜蛋白基因NGEP
据美国《国家科学院学报》报告[11]，国立癌症研究所的研究人员识别出一个只在前列腺癌和正常前列腺组织表达的基因（NGEP），这个NGEP基因两个拷贝分别是0.9 kb 和3.5 kb，短型NGEP-S 来源于第4外显子编码20-kDa 的细胞内蛋白，长型NGEP- L来源于第18外显子编码95-kDa的预测可含7个跨膜区的蛋白。原位杂交结果表明，NGEP mRNA定位在正常前列腺组织和前列腺癌的上皮细胞中，通过羧基端Myc 抗原决定簇标记的NGEP cDNAs细胞转染过程的免疫细胞化学分析表明，短型拷贝编码的蛋白定位于细胞质，而长型拷贝编码的蛋白出现在质膜上，因为它在前列腺癌中选择性表达以及位于细胞表面，所以NGEP-L是一个有前途的前列腺癌抗体治疗靶点。
如果研究人员把开始的过程当作目标，便可能阻止肿瘤生长和转移的发生。之前针对这种皮肤癌的研究中，发现了K1会使正常细胞癌化。此外，另外的研究显示小鼠表现这个基因，将会发生皮肤病灶。
（8）前列腺癌自由基
日前根据美国国家标准技术学会（NIST）与国家卫生院（NIH）的科学家在三月Carcinogenesis网络版的研究报告中提到，某些前列腺恶性肿瘤细胞株（cell lines）并不能修复由自由基所引起的DNA伤害。，在前列腺恶性肿瘤相关研究发展之前这种疾病伤害已经存在，然而最新的研究发现，有足够的证据证实有新的方式可取代自我细胞修复过程，这将可能促使未来在DNA伤害与细胞官能不良的情形发生。
（9）RAD51D分子阻止细胞死亡
英国伦敦研究院癌症研究中心科学家发现， 一种被称为RAD51D的分子能够阻止DNA损伤。但这种分子同时也阻止了染色体保护端的自然消退，也就阻止了细胞逐步衰老死亡的过程。科学家使用免疫荧光标记检测的方法追踪癌细胞中的不同分子，结果发现，癌细胞染色体的端粒位置一直存在RD51D分子。而当科学家采用RNA干涉的方法屏蔽掉这种分子的作用之后，癌细胞受到严重损伤。多数癌细胞在7天内死亡，而使用“安慰剂”的对照组癌细胞则安然无恙。屏蔽RD51D分子功能还导致不同染色体在分子分裂过程中经常发生的融合现像消失。更重要的是，屏蔽RD51D分子功能之后，染色体中少于6千碱基对的小端粒数量增多，超过2万碱基对的长端粒减少。使RAD51D 分子停止作用的药物在各种肿瘤的治疗中具有不可估量的潜力。这些新发现能够为10%的肿瘤治疗提供新途径。
