关于原料药的研发
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长期困惑原料药企业:开发 D？研究 R？
在申报制剂时，有时欧美国家需要原料药的研发信息
因DMF及COS申请没有强制要求提供，所以研发部分的国际化程度很弱
SFDA的注册资料的要求往往经常参考
现在美国已经要求在DMF中的研发部分要参考ICH的Q11
关键质量参数是发达国家常用的也是Q11的所围绕的核心内容
国内-原料药生产工艺的研究
原料药生产工艺的研究
1)详述采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况
2)表述被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条件和收率
3)表述采用的反应路线、化学反应式(注明反应条件和收率)及工艺流程图
·表述详细的操作步骤
·注明投料量(包括摩尔数)、收率、可能杂质或其他中间休、主要理化常数
·各步反应的终点控制方法
·主要中间体和成品的精制及质量控制方法并提供相应的数据图谱
4)化学原料的来源、规格及标准
5)抗生素的菌种选育、发酵培养条件、提取工艺及收率
6)至少3批样品的中试工艺及数据(包括设备、生产控制参数、投料量、中间体及成品数量及得率)
7)三废处理草案或详细的三废处理方案
8)参考文献
ICH CTD要求
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述
生产工艺和过程控制的简要描述
生产工艺流程图
生产工艺的详细描述
生产批量和产率
3.2.s.2.6 工艺开发
以前的示例--确认为主
两相酯化
该反应属于两相反应，分地混和均匀影响反应。因此，检查认搅拌转速及反应的完成度。
酯化反应关键步骤控制的情况表
Q11包括9部分+示例
1、介绍
2、范围
3、工艺开发
4、生产工艺和工艺控制的描述
5、起始物料、原料
6、质控策略
7、工艺验证/评价
8、 生产工艺开发和相关信息CTD格式的提交
9、产品生命周期
10、示例
1. 介绍
讨论稿：CTD 的第2部分如何做？
涉及CTD的 3.2.s的多个部分
和Q8,Q9和Q10密切相关
两种不同研发方式：传统的和进步的。
传统方式：利用重复性及检测的符合性
进步方式：风险管理及科学研究
针对单元操作
确立设计空间及质控策略
提高管理自由度
传统方式和进步的方式不相互排斥
2.SCOPE 范围
适用于原料药（新）及其它。是ICH Q6A和 Q6B在范围章节所定义的原料药
某些产品官方可能要求按照该指南执行
没有包括官方批准后的变更的要求
不适用于临床研究阶段的药品研发资料的申报，但研究原则应该应用
3.生产工艺的开发
3.1总则
目的是得到能够稳定地生产出预期质量的产品的工艺。
3.1.1 原料药的质量关乎制剂的质量
原料药的质量要求依据制剂要求而定
原料药的性质影响制剂的QTPP
3.1.2 工艺开发工具
质量风险管理 （Q9）。
知识管理（Q10）。
3.1.3 开发的方法
传统的、进步的、两者兼有；
生产工艺的开发至少应包括下列要素：确认关键质量参数；确立一个合适的工艺；确定一个质控策略。
进步的方法还应再包括下述元素：系统的评价、理解、及精选工艺；
结合质量风险管理来建立合适的质控策略--包括设计空间和/或实时放行等；持续改进并在产品的整个生命链条中得以进步。
简单的试验，得到如下的图表关系，显示中间E的水分及时间对水解物产生的影响
传统的方法
采用传统的方法时，上述信息用以确认一个可接受的水分含量和回流时间的范围，以达到水解物符合0.30%的限度。典型情况是设定某个目标值和最大允许值，如：
将中间体E干燥至最大水分值 1.0%。
目标的回流时间是1.5个小时，最大回流时间是4小时。
上面的水解反：二级反应，公式：
[F]是指中间体F的浓度
先进的方法
对于二级反应方程，通过积分来进行详细的说明：
3.1.4 原料药的关键质量参数
关键质量参数：
产品的物理、化学、生物、或微生物的性质或特征
变化会影响产品质量
关键质量参数的列表会发展
典型的关键质量参数：
影响鉴别、纯度、生物活性、影响稳定性
生物制品和原料药关连度高
杂质：是一类重要的原料药关键质量参数
复杂的产品：关键质量参数的确认有一定难度
3.1.5 建立物料性质、工艺参数与原料药关键质量参数的关系
生产工艺研发过程中应该确认哪些物料性质及工艺参数应该进行控制
处于工艺上游和下游的物料区分
工艺过程的去除能力
可检测能力。
传统的方法：批生产历史和一些单变量试验
进步的方法：
透彻的理解各种影响&甄别潜在的工艺参数的变异来源
哪些物料性质和工艺参数产生最大的影响
设计空间示例--化药
设计&实验
机制研究
分析和评价数据:建立合适的范围，设计空间。
开发出小规模的模型--辅助进行工艺研究。
3.1.6 设计空间
适用ICH Q8制剂研究的设计空间
所得工艺都要验证
化药的设计空间主要的着眼点
每一步工艺过程中杂质的构成、转归、去除
设计空间示例--生物制品
3.2 工艺研发信息的提交
主要在3.2.s.2.6
许多信息融入各个部分
在组织工艺开发的信息时逻辑性、易读、易理解
允许不同的方式提供研发信息，
给出的建议要参考
3.2.1 总体的研发总结
总结开始：
叙述工艺开发的重要节点（里程碑）
解释--保证原料药达到预期质量的关系
总结中要包括下面的所列的项目：
原料药的关键质量参数列表
生产工艺和质控策略的发展阶段的描述
影响性物料性质和工艺参数简介
设计空间的开发简介；
下面的内容紧跟着工艺研发总括之后编写
3.2.2 原料药的关键质量参数
应该列出原料药的关键质量参数
合理解释
说明有些看似重要参数没有列入原因
链接
可能涉及到药学开发部分(如： 3.2.P.2.1,制剂的成分)
3.2.3 生产工艺的历史
工艺发展过程的描述
时间顺序：直至商业化工艺
体现申请的准备过程
提供关键变更的描述和讨论
变更原因解释
变更对原料药质量影响分析
对于生物技术产品或生物制品
更多内容参考Q5E
可以包括临床前研究和临床研究
3.2.4 生产的开发研究
工艺确立--进行了哪些研究及风险分析（可采用表格的形式）。
列出的每一项研究和风险分析--标出目的/用途
提交研究和风险评估时：研究目的、收集的数据、进行的分析、形成的结论、对工艺研究或进一步工艺研究的影响。
联系到所建议的商业化生产工艺操作条件（3.2.S.2.2）。
4. 生产工艺和工艺控制的描述
生产工艺描述：申请人的一种承诺
提供工艺流程图和对每一步的详细描述
指明中控、设计空间。
复杂产品的设计空间 （比如生物制品）:
可以提交以后在设计空间内的变动情况
生物制品--比较复杂
批次划分
批量及批数量
5. 起始物料和原料的选择
5.1 总则
5.1.1 合成原料药的起始物料选择
开始阶段（起始物料前）：
物料的性质及操作条件的变化对于原料药的质量影响不大
“几步”风险：
原料药的物理性质
其杂质的构成、转归、去除
原料药的物理特性都发生在最后步骤
工艺前期杂质更多机会可以去除,但少数不是
官方评价控制是否充分
影响杂质概况的生产步骤应该包括于（3.2.S.2.2）。
原料药合成每一支，起始物料开始便适用Q7
起始物料
原料药的关键的结构片段
化学结构、性质明确；未分离的中间体不适合
成盐、成酯或其它简单的衍生物时，可以认为是试剂。
应该通盘考虑，而不是孤立地采用。
5.1.2 半合成原料药起始物料的选择
半合成原料药：兼有化学合成和生物来源成分（如来自发酵或提取自植物原料）。
情况1：源物料的工艺开始（微生物或植物原料）。
情况2：从分离的中间体开始
够符合上述起始物料选择原则
性质及杂质可检测
发酵物、植物原材料及浸提过程影响可控
微生物污染和其它的污染可控
5.1.3 生物制品的原料的选择
细胞库是生物制品生产的起始点。关于细胞库的描述在ICH指南Q5A,Q5B,和Q5D中。
5.2 起始物料或源物料的信息提供
写明起始物料或源物质
提供合适的质量标准
阐明理据
5.2.1 合成原料药起始物料选择的合理性说明
根据总原则来做，包括下述信息：
检测起始物料中杂质的能力
杂质的转归和去除
整个质控策略中起的作用
提供一个当前的工艺流程图，清楚的标明起始物料。
商业可得物料做为起始物料时--不必要阐明。
购入后加精制的：进厂物料和精制后物料都制定质量标准。
5.2.2 半合成原料药的起始物料的合理性说明
当分离所得中间体作为起始物料时：
用5.1.1的原则进行阐明。
否则：需要从源物质开始进行原料药的工艺描述（微生物或植物原料），源物料要经过合适地质量确认。
5.2.3 生物制品的源物料的确认参照ICH Q5A, Q5B和Q5D。
6. 质控策略
6.1 一般原则
质控策略：计划所要进行的一系列的检测和控制
先进、传统的、兼而的方式---都要有一个相应的质控策略。
质控策略可以包括（但不限于）下述内容：
物料的质控: 原料、起始物料、中间体、试剂、内包材等
工艺中所隐含的控制--步骤、顺序
中控（包括中控检测和工艺参数）；
原料药的检测（如放行测定）。
6.1.1 开发一个质控策略的方法
可以用组合的方法
一部分采用传统的方法
另一部分采用先进的方法
传统的方法
基于观测的数据
所定的调定点和操作范围比较窄。
先进的方法：
工艺和产品深刻的认识
其变动来源甄别更清楚
在对付变动性时更加灵活
6.1.2 开发质控策略的考虑
质控策略可以用中控替代最后检测
应该提供和终产品检测相同的保证度
一个关键质量参数考虑执行一个或执行多处控制和难度有关
终产品检测不足时
增加另外的质控点（如再加一个质量参数和中控）
原材料的质量要求
适合其预期的用途
前工序和后工序不同
6.2 质控策略的递交
将每一质控策略元素详细描述
表格形式体现总体质控策略（辅助质量标准合理性说明）
单独的质控元素是建议描述于各个合适的部分，这包括：
生产工艺描述和过程控制(3.2. S.2.2)；
物料控制(3.2.S.2.3)；
关键步骤和中间体控制(3.2.S.2.4)；
包材密闭系统(3.2.S.6)；
原料药的控制(3.2.S.4).
7. 工艺验证/评价
7.1 一般原则
工艺验证（PV）：
文件化的证据
规定的参数范围内--重复合格产品
工艺验证数据收集的范围：
从工艺设计阶段直到生产阶段
其过程包括：
收集数据、评价数据
采用科学的证据证明
原料药的生产工艺应该在商业生产前进行验证
提交要求：
生物制品或原料药的无菌加工及灭菌工艺--申请资料中（3.2.S.2.5）
于非无菌原料药--不包括在申报资料中
工艺验证具体要有几个批次：
（1）待验证的工艺的复杂性；
（2）工艺变异的水平；
（3）实验数据的数量和/或对于某一工艺知识的了解。
传统的验证之外，持续的工艺确认（ICH Q8）也可以作为工艺验证方案：应用在商业生产的初期，持续进步过程所做的工艺变更
7.2 生物制品特殊原则
申报的工艺验证通常包含商业规模和小规模的研究。
小规模研究能适当的代表商业规模时，减少商业生产批次
科学的基础或指南有规定时，可只采用小规模生产进行验证（如，病毒去除）
产品及工艺中可能引入的污染（如从人或动物原料带来的病毒）的去除能力也应该进行研究。
色谱柱的生命周期的研究可以包含于小规模模型试验的研究中，但数据需要在商业生产中进行确认。
对于商业生产的体外细胞年龄的限度应该进行评价。请参照Q5B和Q5D。
在应用平台生产的经验时，要证明质控策略的适合性
整规模的验证数据提交时，包括生产场地及工艺生产信息。
8. 生产工艺开发和相关信息CTD格式的提交
采用先进方法时：没有明确CTD体现位置
通常在3.2.S.2.6部分中提交。
获得的其它信息，在CTD不同位置体现
申请文件以外，其它一些方面（如生命环管理，持续进步等）融入申请人的药品质量管理体系中。
8.1 质量风险管理和工艺开发
质量风险管理贯穿于工艺开发和生产的各个阶段。
在3.2.S.2.6中进行总结，指导和诠释开发时支持做出决定的一些风险评价
8.2 关键质量参数
原料药的关键质量参数，原因阐述: 3.2.S.2.6
研究支持性数据:包含在CTD格式的其它部分
关键质量参数的和制剂:药物制剂研发部分（3.2.P.2.1，制剂的组分）
8.3 设计空间
作为工艺元素--工艺和工艺控制的部分（3.2.S.2.2）
另外信息--在关键步骤和中间体部分（3.2.S.2.4）
总结和描述工艺研发中设计空间:工艺研发部分(3.2.S.2.6)
设计空间和整体质控策略的关系:质量标准说明(3.2.S.4.5)
8.4 质控策略
综合整体的原料质控策略:质量标准说明（3.2.S.4.5）
其它详细的信息:
物料的控制、过程控制、及原料药的质量控制仍然需要在相应的部分提供(如 3.2.S.2.2部分、3.2.S.2.3部分、和3.2.S.2.4部分)。
质控策略的发展过程也应该在工艺研发这部分提供 (3.2.S.2.6)
9. 生命周期管理
ICH Q10的生命周期阶段科学地和基于风险管理--整个产品生命持续进步
知识管理--贯穿研发阶段、商业生产阶段直至停止
工艺的发展和改进-持续的过程
质量回顾--重要工具：
可以用来进一步提高对工艺的理解和工艺的性能
进一步调整质控策略以保证原料药的质量
系统的知识管理--共享
以后的某些变更如何控制：生物制品的工艺参数如何管理，见例2.
变更--应将变更对产品质量的影响进行评价
所有的变更应该是内部质量体系管理的一部分。在设计空间内移动，不需要申报变更
变更涉及到申报资料时，应该按照要求进行申。
