高血压（SHR）动物模型/心脑血管模型

高血压动物模型可分为遗传性模型、药物/化学诱导模型、手术模型、饮食诱导模型和基因编辑模型，不同模型模拟不同病理机制。

 

 

1. 遗传性高血压模型

 

• 代表动物：自发性高血压大鼠（SHR）、Dahl盐敏感大鼠。

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• 造模机制：

  • SHR：多基因遗传缺陷，涉及肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活、交感神经亢进。

  • Dahl大鼠：盐敏感性基因突变（如α1-Na⁺/K⁺-ATP酶异常），高盐饮食后肾钠排泄障碍。

     

     

     

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• 关键蛋白：

  • ACE（血管紧张素转换酶）、AT1R（血管紧张素II受体1型）（RAS通路）。

  • α-adrenergic受体（交感神经调控）。

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• 临床关联：SHR模型支持RAS抑制剂（如ACEI、ARB）的研发，临床证实其对原发性高血压有效。

 

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2. 药物诱导模型

 

• 造模方法：

  • Ang II（血管紧张素II）灌注：持续皮下泵注Ang II（400-1000 ng/kg/min，1-2周）。

  • L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）：抑制NO生成，导致血管收缩（40-50 mg/kg/day，4周）。

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• 机制通路：

  • Ang II模型：激活AT1R→NADPH氧化酶→ROS↑→血管重塑。

  • L-NAME模型：eNOS抑制→NO↓→内皮功能障碍→血压升高。

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• 关键蛋白：

  • NADPH氧化酶（NOX2/NOX4）、SOD（超氧化物歧化酶）（氧化应激）。

  • eNOS（内皮型一氧化氮合酶）（内皮功能）。

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• 临床研究：

  • 抗氧化治疗（如维生素C/E）在临床试验中效果有限，但靶向NOX的药物（如GKT137831）正在开发。

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3. 手术模型

 

• 肾血管性高血压（RVH）：

  • 造模方法：两肾一夹（2K1C）模型，夹闭一侧肾动脉。

  • 机制：肾缺血激活RAS→Ang II↑→全身血管收缩。

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• 关键蛋白：

  • Renin（肾素）、ACE（RAS核心）。

  • TGF-β（转化生长因子β）（肾纤维化）。

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• 临床关联：RVH模型推动肾动脉支架术和RAS抑制剂的临床应用。

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4. 饮食诱导模型

 

• 高盐饮食模型：

  • Dahl盐敏感大鼠：高盐（8% NaCl）饮食4周后血压显著升高。

  • 机制：肾上皮钠通道（ENaC）活性↑→钠潴留→血容量增加。

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• 关键蛋白：

  • ENaC、Na⁺/K⁺-ATP酶（钠离子调控）。

  • SGK1（血清糖皮质激素调节激酶1）（调节ENaC表达）。

• 临床研究：限盐饮食和利尿剂（如阿米洛利，靶向ENaC）被广泛用于盐敏感性高血压。

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5. 基因编辑模型

 

• CRISPR/Cas9技术：

  • 靶基因：敲除eNOS、过表达AT1R等。

  • 机制：直接模拟特定基因缺陷导致的高血压。

• 关键蛋白：根据编辑目标不同（如ACE2缺失加重RAS激活）。

• 临床关联：基因治疗（如ACE2过表达载体）处于实验阶段。

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二、高血压核心机制通路及关键蛋白

 

肾素-血管紧张素系统（RAS）：

1. • 通路：肾素→Ang I→ACE→Ang II→AT1R→血管收缩/纤维化。

   • 关键蛋白：Renin、ACE、Ang II、AT1R、ACE2（拮抗Ang II）。

   • 临床药物：ACEI（依那普利）、ARB（氯沙坦）、ARNI（沙库巴曲缬沙坦）。

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交感神经系统（SNS）过度激活：

1. • 通路：中枢SNS兴奋→NE释放→α1受体→血管收缩。

   • 关键蛋白：酪氨酸羟化酶（TH）、α1-AR、β1-AR。

   • 临床药物：β受体阻滞剂（美托洛尔）、中枢降压药（可乐定）。

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氧化应激与炎症：

1. • 通路：ROS↑→NF-κB激活→TNF-α/IL-6↑→血管炎症。

   • 关键蛋白：NOX4、SOD2、Nrf2（抗氧化转录因子）。

   • 临床研究：抗炎药物（如抗IL-1β单抗Canakinumab）在高血压合并动脉粥样硬化中试验。

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内皮功能障碍：

1. • 通路：eNOS↓→NO↓→ET-1↑→血管舒张障碍。

   • 关键蛋白：eNOS、ET-1（内皮素-1）、ADMA（内源性eNOS抑制剂）。

   • 临床药物：磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）改善内皮功能。

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钠离子稳态失衡：

1. • 通路：ENaC↑→钠重吸收↑→血容量↑。

   • 关键蛋白：ENaC、NKCC2（肾小管钠转运体）、WNK激酶。

   • 临床药物：噻嗪类/袢利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）。

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三、转化医学：从机制到临床研究的实例

 

RAS抑制剂：

1. • 基础研究：SHR模型中ARB降低血压并逆转心肌肥厚。

   • 临床验证：LIFE试验显示氯沙坦较β阻滞剂更有效减少卒中风险。

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盐皮质激素受体（MR）拮抗剂：

1. • 机制：MR过度激活→钠重吸收↑（如ENaC调控）。

   • 临床：螺内酯用于难治性高血压，降低心血管事件（TOPCAT试验）。

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新型靶点药物：

1. • 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：沙库巴曲缬沙坦在PARAMETER试验中显示优于奥美沙坦的主动脉压控制。

   • SGLT2抑制剂：恩格列净通过利尿/改善内皮功能降低血压（EMPA-REG OUTCOME试验）。

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模型总结

不同动物模型对应高血压的异质性机制，如SHR模拟原发性高血压，Ang II模型侧重血管重塑，盐敏感模型强调钠稳态。未来研究需结合多组学技术（如单细胞测序）揭示新靶点，并开发精准干预策略（如基于基因分型的降压药选择）。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）

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