动脉粥样硬化（AS）动物模型/心脑血管模型

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一种慢性炎症性疾病，以脂质沉积、泡沫细胞形成、斑块进展及血管狭窄为特征。动物模型是研究其病理机制和药物开发的重要工具。

 

 

一、常用动物模型造模方法

1. 饮食诱导模型

方法：通过高脂、高胆固醇饮食（如西方饮食、添加胆酸盐）诱导脂代谢紊乱。

常用动物：小鼠（ApoE⁻/⁻、LDLR⁻/⁻）、兔、仓鼠。

特点：

ApoE⁻/⁻小鼠：自发高胆固醇血症，3-6个月形成斑块。

LDLR⁻/⁻小鼠：需高脂饮食（如1.25%胆固醇）诱导，斑块形成较慢。

兔（如新西兰白兔）：对饮食敏感，2-3个月可形成斑块。

 

2. 基因工程模型

方法：敲除或过表达特定基因（如ApoE、LDLR、PCSK9）。

代表性模型：

ApoE⁻/⁻小鼠：缺乏载脂蛋白E，导致乳糜微粒残留清除障碍。

LDLR⁻/⁻小鼠：低密度脂蛋白受体缺陷，血浆LDL-C升高。

PCSK9转基因小鼠：过表达前蛋白转化酶枯草溶菌素9，加速LDLR降解。

 

3. 机械/化学损伤诱导模型

方法：

颈动脉套管术（如小鼠）：植入硅胶套管诱导血流紊乱。

球囊损伤（如大鼠、猪）：内皮剥脱后高脂喂养。

特点：快速诱导内皮损伤和炎症反应，模拟斑块破裂。

 

 

4. 复合模型

方法：结合基因缺陷、饮食诱导和手术损伤（如ApoE⁻/⁻小鼠+高脂饮食+颈动脉结扎）。

优势：加速斑块形成并模拟复杂病理过程。

 

二、核心机制通路及关键蛋白

1. 脂质代谢紊乱

通路：LDL氧化（ox-LDL）→ 被巨噬细胞表面清道夫受体（SRs）摄取→ 泡沫细胞形成。

关键蛋白：

LDLR：低密度脂蛋白受体，调控血浆LDL-C水平。

SR-A1/CD36：清道夫受体，介导ox-LDL内吞。

LOX-1：氧化低密度脂蛋白受体1，促进内皮细胞炎症。

 

2. 炎症反应

通路：NF-κB激活→ 促炎因子（TNF-α、IL-6）释放→ 单核细胞募集。

关键蛋白：

NF-κB：炎症信号枢纽，调控IL-6、TNF-α表达。

NLRP3炎症小体：激活caspase-1，促进IL-1β成熟。

MCP-1/CCL2：趋化单核细胞至病变部位。

 

3. 内皮功能障碍

通路：eNOS活性降低→ NO减少→ 血管收缩和血小板聚集。

关键蛋白：

eNOS：内皮型一氧化氮合酶，维持血管舒张。

VCAM-1/ICAM-1：黏附分子，介导白细胞黏附。

 

4. 氧化应激

通路：ROS过度产生→ 氧化LDL和线粒体损伤。

关键蛋白：

NADPH氧化酶（NOX）：ROS主要来源。

SOD2：超氧化物歧化酶，清除线粒体ROS。

 

5. 斑块稳定性

通路：基质金属蛋白酶（MMPs）分泌→ 降解纤维帽→ 斑块破裂。

关键蛋白：

MMP-9/MMP-2：降解胶原和弹性纤维。

TIMP-1：金属蛋白酶组织抑制剂，拮抗MMPs。

 

三、相关临床研究及转化

1. 降脂治疗

靶点：HMG-CoA还原酶（他汀类药物）、PCSK9（Alirocumab/Evolocumab）。

临床证据：

他汀类：降低LDL-C 30-50%，显著减少心血管事件（如JUPITER试验）。

PCSK9抑制剂：在他汀基础上进一步降低LDL-C 60%，降低心肌梗死风险（FOURIER试验）。

 

2. 抗炎治疗

靶点：IL-1β（Canakinumab）、NLRP3（MCC950）。

临床证据：

CANTOS试验：Canakinumab（抗IL-1β抗体）降低心血管事件15%。

COLCHICINE：通过抑制NLRP3，减少冠心病患者事件（COLCOT试验）。

 

3. 抗氧化治疗

靶点：NOX抑制剂（GKT137831）、SOD模拟物。

临床挑战：多数抗氧化剂（如维生素E）未能改善预后，可能与靶向特异性不足有关。

 

 

4. 内皮保护治疗

靶点：eNOS激活剂（如L-精氨酸）、ET-1受体拮抗剂。

临床研究：内皮素拮抗剂（如Bosentan）在肺动脉高压中有效，但对AS效果有限。

 

 

四、模型选择与临床相关性

 

模型未来研究方向

基因编辑技术：利用CRISPR构建更精准的AS模型（如PCSK9点突变）。

类器官/芯片：血管芯片结合3D培养，模拟人类斑块微环境。

多组学整合：结合单细胞测序和代谢组学，解析斑块异质性。

 

通过动物模型与临床研究的双向验证，动脉粥样硬化的机制解析和药物开发将更加精准高效。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）

收费标准/服务周期/提供结果：
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