L-685458 是一种有效的过渡状态模拟(TSA) γ-分

L-685458  (Synonyms: L-685,458)

L-685458 是一种有效的过渡状态模拟(TSA) γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂 (GSI)。L-685458 抑制淀粉样 β-蛋白前体 γ-分泌酶活性，IC₅₀ 为 17 nM，选择性高于其他检测的天冬氨酸蛋白酶 50-100 倍。L-685458 抑制 γ-分泌酶介导的 APP-C99 和 Notch-100 的裂解，IC₅₀ 分别为 301.3 nM 和 351.3 nM。L-685458 可用于阿尔茨海默病 (AD) 和癌症的研究。

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生物活性    
L-685458 is a potent transition state analog (TSA) γ-secretase inhibitor (GSI). L-685458 inhibits amyloid β-protein precursor γ-secretase activity with IC50 of 17 nM, shows greater than 50-100-fold selectivity over other aspartyl proteases tested. L685458 inhibits γ-secretase-mediated cleavage of APP-C99 and Notch-100 with IC50s of 301.3 nM and 351.3 nM, respectively. L-685458 can be used for the research of alzheimer’s disease (AD) and cancers[1][2].

体外研究(In Vitro)    
L-685458 减少 3 种不同细胞中 Aβ (40) 和 Aβ (42) 肽的形成。它对抗 Neuro2A h AβPP695、CHO h AβPP695 和 SHSY5 spβA4CTF 减少 Aβ (40)，IC50 值分别为 402 nM、113 nM 和 48 nM。IC50值分别为775 nM、248 nM、67 nM[1]。
L-685458 (5-40 μM；24 hours) 导致 786-O 细胞中 Hes-1 显著下调[3]。
L-685458 在肝癌细胞系中具有抑制作用，它对 Huh7、HepG2、HLE 和 SKHep1 细胞具有抑制作用IC50 分别为 12.91 μM、12.69 μM、21.76 μM 和 12.18 μM[4]。

体内研究(In Vivo)    
L-685458 (经皮给药；5 mg/kg；2 周) 在小鼠肝癌模型中具有抗肿瘤作用。L-685458 抑制 EpCAM 的产生，坏死区域除外。HES1染色在细胞核中也减少了[4]。

Animal Model:    NOD-SCID Mouse Hepatoma Model[4]
Dosage:    5 mg/kg
Administration:    Percutaneous administration; 5 mg/kg; 2 weeks
Result:    Exhibited anti-tumor activities in vivo.

分子量    
672.85

性状    
Solid

Formula    
C39H52N4O6

CAS 号    
292632-98-5

运输条件    
Room temperature in continental US; may vary elsewhere.

储存方式    
Powder    -20°C    3 years
4°C    2 years
In solvent    -80°C    6 months
-20°C    1 month
溶解性数据    
In Vitro: 
DMSO : 83.3 mg/mL (123.80 mM; Need ultrasonic and warming)

配制储备液    
浓度溶剂体积质量    1 mg    5 mg    10 mg
1 mM    1.4862 mL    7.4311 mL    14.8622 mL
5 mM    0.2972 mL    1.4862 mL    2.9724 mL
10 mM    0.1486 mL    0.7431 mL    1.4862 mL
*
请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
储备液的保存方式和期限：-80°C, 6 months; -20°C, 1 month。-80°C 储存时，请在 6 个月内使用，-20°C 储存时，请在 1 个月内使用。
 

参考文献

[1]. Shearman, M.S., Beher, D., Clarke, E.E., Lewis, H.D., Harrison, T., Hunt, P.,  [Content Brief] [2]. Guanghui Yang, et al. Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs. Cell. 2021 Jan 21;184(2):521-533.e14.  [Content Brief] [3]. Jonas Sjölund, et al. Suppression of renal cell carcinoma growth by inhibition of Notch signaling in vitro and in vivo. J Clin Invest. 2008 Jan;118(1):217-28.  [Content Brief] [4]. Kazunori Kawaguchi, et al. Jagged1 DNA Copy Number Variation Is Associated with Poor Outcome in Liver Cancer. Am J Pathol. 2016 Aug;186(8):2055-2067.  [Content Brief]