LCL161是 IAP 的抑制剂，抑制 HEK293 细胞中

LCL161  

LCL161是 IAP 的抑制剂，抑制 HEK293 细胞中 XIAP 和 MDA-MB-231细胞中 cIAP1 的 IC₅₀ 分别为 35 和 0.4 nM。

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生物活性    
LCL161 is a IAP inhibitor which inhibits XIAP in HEK293 cell and cIAP1 in MDA-MB-231 cell with IC50s of 35 and 0.4 nM, respectively.

IC50 & Target    
IC50: 35 nM (XIAP, in HEK293 cell), 0.40 nM (cIAP1, in MDA-MB-231)[1]

体外研究
(In Vitro)    
LCL161 在 Hep3B (IC50=10.23 μM) 和 PLC5 (IC50=19.19 μM) 细胞中显示出抗增殖作用并以剂量依赖方式显著降低细胞活力。LCL161 以剂量依赖的方式在两种敏感细胞系中显著诱导细胞凋亡。LCL161 从非常低的浓度开始显著下调 cIAP1 的表达。低浓度的 LCL161 从 0.5 nM 的浓度开始抑制 cIAP1[2]。LCL161 是一种正在开发中的小分子口服 IAP 拮抗剂，可与细胞毒性药物联合使用。在体外研究了 LCL161 对 CYP3A4/5 (CYP3A) 活性的影响。人肝微粒体的结果表明 LCL161 以浓度和时间依赖性方式抑制 CYP3A (Ki=0.797 μM 和 Kinact=0.0803 min-1)。LCL161 在报告基因测定中激活人 PXR，并在人肝细胞中诱导 CYP3A4 mRNA 高达约 5 倍[3]。

体内研究
(In Vivo)    
LCL161 (50 mg/kg/d；口服；每周 5 天) 或与 SC -2001 (10 mg/kg；口服) 联合处理携带肿瘤小鼠。SC2001 和 LCL161 联合处理显著抑制肿瘤生长，研究结束时联合处理组的肿瘤大小仅为对照组的三分之一[2]。LCL161 是口服 Smac 模拟物，可在小鼠异种移植模型中诱导 cIAP1 降解和半胱天冬酶 3 裂解[4]。

分子量    
500.63

性状    
Solid

Formula    
C26H33FN4O3S

CAS 号    
1005342-46-0

运输条件    
Room temperature in continental US; may vary elsewhere.

储存方式    
Powder    -20°C    3 years
4°C    2 years
In solvent    -80°C    2 years
-20°C    1 year
溶解性数据    
In Vitro: 
DMSO : 100 mg/mL (199.75 mM; Need ultrasonic)

配制储备液    
浓度溶剂体积质量    1 mg    5 mg    10 mg
1 mM    1.9975 mL    9.9874 mL    19.9748 mL
5 mM    0.3995 mL    1.9975 mL    3.9950 mL
10 mM    0.1997 mL    0.9987 mL    1.9975 mL
*
请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
储备液的保存方式和期限：-80℃, 2 years; -20℃, 1 year。-80℃ 储存时，请在 2 年内使用， -20℃ 储存时，请在 1 年 内使用。

In Vivo:
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案。以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用； 以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

1.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    40% PEG300    5% Tween-80    45% saline

Solubility: 2.5 mg/mL (4.99 mM); Suspended solution; Need ultrasonic

2.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    90% (20% SBE-β-CD in saline)

Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (4.99 mM); Clear solution

3.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    90% corn oil

Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (4.99 mM); Clear solution
 

参考文献

[1]. Maria Ahn, et al. Potent, Dual cIAP1/XIAP Antagonists Induce Apoptosis in a Melanoma Stem Cell Population. [2]. Chen KF, et al. Inhibition of Bcl-2 improves effect of LCL161, a SMAC mimetic, in hepatocellular carcinoma cells. Biochem Pharmacol. 2012 Aug 1;84(3):268-77.  [Content Brief] [3]. Dhuria S, et al. Time-dependent inhibition and induction of human cytochrome P4503A4/5 by an oral IAP antagonist, LCL161, in vitro and in vivo in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2013 Jun;53(6):642-53.  [Content Brief] [4]. Infante JR, et al. Phase I dose-escalation study of LCL161, an oral inhibitor of apoptosis proteins inhibitor, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2014 Oct 1;32(28):3103-10.  [Content Brief]