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武汉合研生物医药科技有限公司
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次要药效学研究
据业界研究估算，约75%的药物不良反应（ADRs）具有剂量依赖性，并可通过候选化合物的药理学特征进行预测。临床前化合物的药理学特征可分为主要效应和次要效应：主要效应反映化合物对预期靶点（或靶标群）的作用，而次要效应则源于与主要靶点外的其他靶标相互作用（即脱靶效应）。
01脱靶效应的风险与典型案例
在药物研发中，“脱靶效应”（Off-target effect）是指药物分子除了作用于预期的治疗靶点（Target）外，还作用于其他非目标生物分子（如蛋白质、酶、受体等）。这种效应可能导致副作用、毒性或疗效降低。
示例：罗非昔布(rofecoxib, 商品名 Vioxx 万络®)是Merck 公司研制的环氧化酶 2(cyclooxygenase-2, COX-2)抑制剂。1999 年5月获FDA 批准,并于同年6 月在美国上市。用于治疗骨关节炎,控制成人锐痛和痛经。在2000年的VIGOR试验中首次发现罗非昔布可导致心肌梗死的发病率增高, APPROVe研究进一步说明罗非昔布可引起心血管事件的危险性增高。2004年9月30日, 因严重的血管毒性，默沙东公司美国总部(默克公司)宣布了在全球范围内主动撤回万络®。
在动物模型或临床研究中，非靶点相互作用常导致药物不良反应。因此，在药物发现早期阶段对候选化合物的次要药理学特征进行系统表征和鉴定，将有助于降低ADRs的发生率。
02次要药效学研究：早期风险识别的关键工具
示例：多靶点指数（靶点命中率，定义为在 10 μM浓度下至少 50 个靶点抑制率大于 50% 的百分比）大于 20% 的化合物被认为是 “高多靶点”， 靶点命中率在 5% 至 20% 之间的被认为是 “中度多靶点”，0% 至 5% 的被认为是 “高选择性”。在诺华公司内部化合物档案库中可获取的 950 种已上市药物（不包括抗精神病药物）中，66% 的药物具有高选择性，而只有 5% 的药物呈现高多靶点活性。在 48 种已退市或已停产的药物中，高多靶点药物比例上升到了22%。诺华公司已终止研发的临床候选药物的多靶点活性水平（24%）与已退市药物组的泛靶点程度程度相似。然而，诺华公司研发候选药物的高多靶点化合物比例在 2004 年至 2005 年期间到 2008 年至 2010 年期间从 21% 降至 0%。这种低多靶点性是否将降低新候选药物的临床损耗率，还尚需验证。
03早期风险评估的最小靶点组合推荐
通过对四大跨国制药企业（阿斯利康、葛兰素史克、诺华和辉瑞）公开的其检测化合物脱靶效应检测靶点清单以及基于药物研发与临床验证经验，以44个靶点作为早期化合物风险评估的最低标准组合被推荐使用(Bowes et al. 2012)，包括GPCR超家族占主导（24个靶点，覆盖12个亚家族）、7个离子通道、6个胞内酶、3个神经递质转运体、2个核激素受体及1个激酶。其中19个靶点被四家公司全部覆盖，另有25个靶点被三家公司共同检测。
GPCR
GPCR 靶点包括主要神经递质类（腺苷、多巴胺、组胺、毒蕈碱和5 - 羟色胺受体）的代表性受体，以及肽类 GPCR（胆囊收缩素、内皮素和加压素受体）。
离子通道
离子通道在细胞兴奋性调控中的关键生理作用，其药物相互作用常导致不良反应。电压门控离子通道钠通道α亚基（Nav1.5），L型钙通道α亚基（Cav1.2），钾通道KCNQ1/MinK复合体；hERG通道；配体门控离子通道5-HT3受体，GABA受体，NMDA受体，nAChR。
酶
环氧合酶（COX-2）长期使用COX-2特异性抑制剂有引发心血管相关疾病风险；
单胺氧化酶（MAO）抑制剂曾广泛用于治疗精神疾病和神经退行性疾病，但其应用因中枢介导的副作用而受到严重限制；
磷酸二酯酶（PDE）迄今为止开发的大多数磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂（尤其是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物）因呕吐等靶点相关不良反应而未能上市，因此 PDE4 也被纳入分析组合。PDE3 是另一种被纳入组合的磷酸二酯酶。米力农等 PDE3 抑制剂曾作为强心剂用于心力衰竭患者，这类药物在缓解症状方面显示出有益效果，但其在严重充血性心力衰竭患者中长期使用（超过 48 小时）与促心律失常活性和死亡率增加相关。
乙酰胆碱酯酶（AChE）AChE 抑制会引起不同严重程度的副作用，部分取决于抑制的可逆性，针对该靶点活性较高的化合物可能需要进行作用机制二级研究以确定可逆性。
激酶，部分公司选择了少数激酶（4 至 10 种）作为该家族的 “哨兵” 代表。这些哨兵激酶的命中结果会触发更广泛的激酶组合筛选。四家公司选择的哨兵激酶几乎没有重叠；事实上，四家公司中有三家仅共享一种共同激酶：淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）。
转运体
许多转运体与安全风险相关，如血压升高和药物滥用可能性，因此多巴胺（DAT）、NET和 5 - 羟色胺转运体(SERT)这三种转运体被纳入最小体外药理学分析组合。
核受体
核受体以两个靶点为代表：雄激素受体（AR）和糖皮质激素受体（GR）。在大多数药物中，雄激素效应或抗雄激素效应均非理想特性，而与糖皮质激素受体的相互作用可能导致免疫缺陷、葡萄糖耐量受损、肌肉萎缩和高血压
综上，次要药效学研究是一种有价值的工具，可以早期识别出可能在临床中引起安全隐患的脱靶药理相互作用，而安全隐患的早期识别可以改善发现项目团队的决策。使用推荐的最小靶点组合可能有助于减少药物发现和开发过程中与安全相关的药物分子损耗。对这些数据进行更具前瞻性的知识管理可能会开发出更准确预测药理活性的计算机工具，并且将这些数据与可靠的体内模型相结合，可以基于对人群中可能出现安全隐患的暴露量的准确预测，实现高效且具成本效益的早期决策。
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文献和实验1.Joanne Bowes 1, Andrew J Brown, Jacques Hamon, Wolfgang Jarolimek, Arun Sridhar, Gareth Waldron, Steven Whitebread. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. Nat Rev Drug Discov. 2012 Dec;11(12):909-22.
2.李芹, 王睿, 陈騉. 高选择性COX-2抑制剂罗非昔布撤市分析. 中国临床药理学与治疗学. 2005 Mar;10(3):259-264
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