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- 上海
- 2026年01月08日
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上海达为科生物科技有限公司
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阿霉素诱导肾病综合征模型
一、模型机制与病理特征
阿霉素（ADR）通过多途径诱导肾损伤，模拟人类肾病综合征（NS）的核心病理进程：
- 足细胞直接损伤：
- 阿霉素破坏足细胞骨架蛋白（nephrin、podocin、synaptopodin），导致足突融合和滤过屏障破坏，引发大量蛋白尿。
- 激活Notch1/Snail通路，诱导足细胞上皮-间质转化（EMT），加速肾小球硬化。
- 氧化应激与炎症级联：
- 醌式结构产生活性氧（ROS），触发脂质过氧化（MDA↑）和抗氧化酶消耗（SOD↓）。
- 激活RAGE/NF-κB轴，促进炎症因子释放（TNF-α、IL-6、IL-18），加重肾小管间质炎症。
- 代谢紊乱：
- 持续蛋白尿导致低白蛋白血症（ALB↓），继发高脂血症（TC↑、TG↑）。
- 持续蛋白尿导致低白蛋白血症（ALB↓），继发高脂血症（TC↑、TG↑）。
病理分期（动态演进）：
- 早期（1-3周）：微小病变型肾病（MCD），足突融合，轻度蛋白尿。
- 晚期（>6周）：局灶节段性肾小球硬化（FSGS），肾小管萎缩，间质纤维化。
二、造模方法与技术优化
（一）动物选择与关键参数
| 参数 | 推荐方案 | 依据 |
|---|---|---|
| 先选动物 | SD大鼠（雄性，180-300g） | 雄性更敏感；成本低，操作标准化 |
| 替代模型 | BALB/c小鼠（雄性，10-12周） | 适合基因机制研究 |
| 造模周期 | 轻/中度：3-4周；重度：6-12周 | 时间越长，FSGS病变越显著 |
（二）造模方案对比
| 方法 | 操作流程 | 优势 | 局限性 |
|---|---|---|---|
| 单次注射法 | 尾静脉注射 6.5 mg/kg（大鼠） | 操作简单 | 个体差异大，死亡率高 |
| 两步优化法 | 首次4 mg/kg + 第7天补注2-3.5 mg/kg | 模型稳定，存活率＞90% | 需精准控制间隔时间 |
| 小鼠方案 | 尾静脉注射 10 mg/kg（单次） | 周期短（15天） | 仅适合急性机制研究 |
操作要点：
- 药物配制：避光现配，等浓度不等体积注射减少误差。
- 环境控制：恒温（22±2℃），避免低温加重肾缺血。
- 术后护理：补充高蛋白饲料缓解低白蛋白血症。
三、模型评价体系
（一）功能学与生化指标
| 指标 | 检测时间点 | 阳性标准 | 意义 |
|---|---|---|---|
| 24h尿蛋白 | 每周监测 | 升高≥3倍（大鼠） | 肾小球滤过屏障损伤 |
| ACR（尿白蛋白/肌酐） | 造模第7天起 | >300 mg/g | 早期敏感标志 |
| Scr/BUN | 第3-4周 | Scr>0.3 mg/dL，BUN>600 mg/L | 肾功能衰竭程度 |
| 血脂 | 第4周 | TC↑50%、TG↑100% | 继发性代谢紊乱 |
（二）组织病理学评分
-
光镜特征：
- HE染色：肾小球肥大、足突融合，晚期肾小管蛋白管型。
- Masson染色：蓝色胶原纤维沉积（间质纤维化）。
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电镜特征：
- 足细胞足突广泛融合，基底膜增厚。
-
评分标准：
病变类型 评分标准 肾小球硬化 0-4分（硬化面积占比） 间质纤维化 0-3分（胶原容积分数）
（三）分子标志物
| 通路 | 关键分子 | 变化趋势 | 检测技术 |
|---|---|---|---|
| 足细胞损伤 | Nephrin↓、Podocin↓、Desmin↑ | ↓/↑ | WB/IHC |
| 炎症通路 | TNF-α↑、IL-18↑、NF-κB p65↑ | ↑ | qPCR/ELISA |
| 氧化应激 | ROS↑、MDA↑、SOD↓ | ↑/↓ | 生化检测 |
| 纤维化 | TGF-β1↑、α-SMA↑ | ↑ | WB |
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文献和实验肺纤维化模型简介： 博莱霉素是具有多种抗肿瘤作用的多组分复合抗生素，其毒副作用之一是引起肺纤维化。由于病理组织学改变与人类肺纤维化最为接近，故被广泛用于诱导肺纤维化模型。 气管内给药是最为常用的给药途径，方法是是BLM进入动物气管后立即通过直立旋转等手段，使药物均匀分布于肺组织，导致肺部病变发生PF。气管给药可以是一次性的，也可以是重复多次的。其中使药物进入动物气管内有三种方法：1.直接支气管插管，然后滴入BLM。2.麻醉动物动物，手术剖开颈部
、Kupffer 细胞等多种因素相关。目前临床上的药物普遍存在毒副作用较大、价格昂贵等问题，而被证实的有效且无副作用治疗方法仅有适当的渐进性减肥运动这一项。 因此探索新型无毒副作用药物对其 NASH 临床治疗具有重要意义，而可靠的动物模型对探索 NASH 的发病机制及防治发挥着关键性作用。 目前国内外的NASH模型主要包括3类： ① 营养失调性脂肪肝动物模型，它包括了高脂饮食脂肪肝动物模型、高糖饮食脂肪肝动物模型和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）脂肪肝动物模型。 ② 复合因素诱导的 NASH 模型，主要是以高脂
非酒精性脂肪肝（NAFLD）包含了一系列的疾病发展阶段，从一般脂肪变性进展到脂肪变性与炎症并发的非酒精性脂肪肝炎（NASH），随后进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。大多数肥胖的成年人有脂肪肝型态，他们的患病率达到 30% 以上，因此，NAFLD 的患病率会随着肥胖率的升高而升高。 为研究 NAFLD 的发病机制并找出治疗方法，建立动物模型是至关重要的一步。科研人员大多利用高脂饲料诱导大鼠建立 NAFLD 模型，但近几年建立的 NAFLD 动物模型所采用的高脂饲料配方、建模周期均不一致，在研
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