创伤后应激障碍模型

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指个体暴露于严重心理创伤后产生的一种应激相关障碍，会使得个体变得脆弱，甚至严重影响患者的社会功能和生活质量。 PTSD的诊断首次出现于 1980年《美国精神障碍诊断分类手册-第 3 版》( DSM-3) 中，2013 年修订的DSM-5中，PTSD被单独列为“创伤和压力相关的疾病”，提出 PTSD 的 4 种典型行为特征： ①重新体验：患者反复、不自主、侵入性痛苦地回忆起创伤事件，主要表现为噩梦和记忆回闪； ②回避：患者（努力）回避有关创伤事件或与其高度相关的痛苦记忆、思想或感受； ③认知和情绪的负面变化：患者可表现为快感不足、对自我和世界的负面认知； ④高唤醒、高警觉：患者可表现为对他人或物体的言语、身体攻击；莽撞或自我伤害行为；过分的惊吓反应；睡眠障碍。相较于 DSM-4，第5版扩大了创伤事件的暴露范围，同时还强调了患者认知和情绪的负面变化。 动物模型是评估新的治疗方法安全性和有效性的首要步骤，可用于识别心理创伤导致的行为和身体异常的治疗靶点，同时对于理解其发病及治疗的神经分子机制也有重要价值。最普遍采用的是长时间的压力、电击或者天敌气味模拟创伤事件，诱导动物产生类PTSD样症状，但目前尚未出现的完美的PTSD动物模型。

动物的选择：啮齿类动物。

 

模型构建

01、足底电击（foot-shocking，FS）模型 FS是一种能影响身体和情绪的复杂应激源。该模型诱导的行为能够满足PTSD动物模型的表面效度，例如持续的恐惧反应，情绪淡漠、社交回避、高觉醒、持续的睡眠障碍、认知障碍和肾上腺皮质功能减退等症状。强度为1.5mA，持续时间为2s的FS能够使小鼠产生PTSD的核心症状条件性恐惧记忆，并能对雄性B6N小鼠的社交行为产生持久（28d）的影响。 02、单一的长时间应激( single prolonged stress，SPS) 模型 单一的长时间应激模型最早是由Liber zon等提出的，他们认为SPS模型能够模拟PTSD中下丘脑-垂体-肾上腺轴的异常，是良好的PTSD动物模型。Liberzon 等将3～5个月大的雄性大鼠饲养一段适应期后，首先给予2 h的束缚压力，紧接立即进行20 min强迫游泳，休息15min 后暴露于yi醚蒸汽中直至失去意识，然后将动物带回饲养，至少7d内不受干扰。SPS动物模型是将动物暴露于数个连续的应激源，造模后大鼠会表现出明显的恐惧记忆灭绝受损，从而表现出典型的PTSD样症状：存在持续的恐惧、焦虑及回避。 研究发现，大鼠在SPS暴露后第1天及第7天出现了明显的抑郁样行为，第1天可能是急性应激反应，持续2周以上会表现持续的焦虑样行为，表明SPS导致的行为学改变与时间相关。因此，SPS可用于研究应激后不同PTSD样症状。 03、水下创伤模型（underwater trauma， UWT） 水下创伤是由Richter-Levin在1996年提出的一种建立PTSD动物模型的方式。建模方法为，将大鼠放入撤去平台的水迷宫中游泳1min，随后，用金属网将大鼠从水中捞起使之不能随意游动。水下创伤不同于强迫游泳，该模型模拟了生活中“溺水”这一应激源的创伤性事件。有研究者从PTSD的闯入性再体验症状的角度出发，用该动物模型进行了多方面的探究。研究发现，经历过水下创伤的大鼠，焦虑水平显著上升并且可持续一个月。20min后将其再次暴露于创伤环境中，可出现空间记忆能力受损，并且该行为可持续存在3周。但将水下创伤的大鼠放入非创伤环境中，空间记忆能力与对照组并无差异。水下创伤能够帮助我们了解应激、认知和学习之间的关系。在诸多脑区中，海马、杏仁核以及齿状回与水下创伤模型大鼠的研究联系紧密，其中腹侧海马回被认为是创伤记忆形成的核心脑区。水下创伤能够引起海马CA1区促炎性环氧合酶2的长期过度表达，损伤齿状回的长时程增强以及腹侧海马回和基底外侧杏仁核的ERK-2活动。

目前动物模型面对的挑战主要包括以下几点：

①PTSD发病机制尚不清楚，且“三击理论”难以同时满足，不能构建完美符合标准的动物模型；

②发展为PTSD的影响因素太多，仍然缺乏包括应激强度和时间、易感性和恢复力等多种因素在内的统一评估标准；

③PTSD有不同亚型以及常合并其他精神疾病，用动物模型进行精准区分难度较大；

④PTSD的临床诊断通常是通过量表评估，动物模型如何有效转化应用 PTSD的临床诊断标准仍未达成共识。