C16-siRNA/ASO合成

Alnylam Pharmaceuticals公司于2022年在Nature biotechnology发表了“Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates”文章拉开了C16-siRNA的序幕。

文章介绍了通过2′-O-十六烷基（C16）与小干扰RNA（siRNA）结合，实现在中枢神经系统（CNS）、眼睛和肺部的安全、有效且持久的基因沉默。这种方法在啮齿动物和非人类灵长类动物中都显示出广泛的细胞类型特异性。研究表明，通过脊髓内或脑室内给药，C16-siRNAs能够在CNS各区域和细胞类型中发挥作用，维持至少3个月的RNA干扰（RNAi）活性。C16对siRNAs的结合拓展了siRNA治疗的应用范围，使其能够安全地靶向肝脏以外的基因。 图1f展示了C16-siRNA与未结合的siRNA相比，在单次脊髓内注射后在大鼠脑中的生物分布优势(IHC)。C16-siRNA显示出更优越的脑内生物分布，这可能是由于C16促进了siRNA跨越血脑屏障和/或在脑内的细胞吞噬过程。

图2a展示了C16-siRNA在大鼠中枢神经系统（CNS）的特征，特别是在大脑皮层内神经元和胶质细胞中的药物累积。双重IHC用于检测siRNA与特定细胞类型的目标，包括神经元（Map2标记）、星形胶质细胞（Gfap标记）和微胶质细胞（Iba1标记）。

图5c通过IHC方法确认了在给药6个月后，通过针对TTR的siRNA治疗在RPE细胞中达到了超过95%的TTR mRNA降低。这项结果不仅展示了C16修饰siRNA的强效和持久性，也展示了其在靶向和调节特定蛋白表达方面的潜力，尤其是在难以治疗的眼部疾病中。

 

gene	sequence
	sense（5'-3'）	antisense（5'-3'）
TTR（NM_000371）	u•g•gga(C16u)UuCAUguaaccaa•g•a	VPu•C•uugGuuAcaugAaAuccca•u•c

S and AS indicate sense and antisense strands, respectively; upper-case and lower-case letters indicate 2′-deoxy-2′-fluoro (2′-F) and 2′-OMe ribosugar modifications.

(C16n) indicate 2′-O-C16 ligand conjugated nucleotide; VP indicate 5'-(E)-vinylphosphonate .
 

 

(C16n) indicate 2′-O-C16 ligand conjugated nucleotide; VP indicate 5'-(E)-vinylphosphonate .
 

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