IDO1抑制剂引发的肿瘤新生血管修剪可增强缺血靶向剂的免疫原性细胞毒性，协同增强抗PD-1反应性

背景：部署吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）靶向疗法用于治疗癌症的策略一直聚焦于IDO1在促进外周免疫耐受中的作用，该作用使肿瘤免于效应T细胞的攻击。然而，对肺部原发性和转移性肿瘤发展的临床前研究揭示了IDO1在指导对干扰素（IFN）-γ的反调节反应中的先前未被认识的作用，该反应重新调整局部炎症环境以促进肿瘤新生血管形成。理解如何在治疗上利用IDO1抑制剂颠覆肿瘤微环境内炎症性新生血管形成的能力，可能对未来这些化合物的临床开发产生影响。方法：通过共聚焦显微镜评估原位植入的4T1乳腺癌细胞形成的肺转移灶，研究遗传和药理IDO1抑制（单独或与缺血定向细胞毒性药物联合）对血管密度、缺氧和细胞死亡标志物的影响。还评估了肿瘤免疫原性和程序性死亡配体1（PD-L1）升高。对这些结果的定量分析用于指导联合治疗方案开发。结果：抑制IDO1活性导致肺转移灶中新生血管密度降低和缺氧升高，宿主IFN-γ对于此作用是必需的，而适应性免疫则可有可无。因此，肿瘤对缺血靶向药物的细胞毒性活性敏感，这些药物包括蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）抑制剂GSK2656157、二硫醇氧化抗代谢物TTL-315和缺氧激活前药evofosfamide。Evofosfamide引发了最大程度的免疫原性细胞死亡，而缺氧（在其他应激因素中）诱导了PD-L1。基于这些信息，在患有已建立肺转移瘤的小鼠中，联合给予抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体与evofosfamide和IDO1抑制剂epacadostat，证明可协同提高中位生存期。结论：改善肺部肿瘤（无论是原发性病变还是转移集落）患者的治疗结果具有重要的临床意义。基于IDO1在促进肺肿瘤炎症性新生血管形成中作用的临床前证据，本研究证明了IDO1抑制引起的瘤内缺血应激如何增强缺血靶向剂的免疫原性细胞毒性，从而有效利用免疫检查点阻断反应性，带来协同生存获益。这些发现为IDO1抑制剂如何影响肿瘤生物学提供了新视角，并为治疗应用开辟了新的可能性。