心脏具有内在的生酮能力，介导NAD+疗法在HFpEF中的作用

背景：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）已超过射血分数降低的心力衰竭，成为全球最常见的心力衰竭类型，具有高发病率和死亡率，但目前仅有一种获批的药物治疗：SGLT2i（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）。SGLT2i作用机制的一个主流理论是营养剥夺信号，其中生酮作用是标志性特征。然而，经典的生酮酶HMGCS2（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2）是否在HFpEF发病机制或治疗反应中发挥心脏作用尚不清楚。方法：我们使用了人类心肌、人类HFpEF和射血分数降低的心力衰竭经心脏血样、已建立的HFpEF小鼠模型、离体Langendorff灌注、分离心肌细胞中的稳定同位素示踪、靶向代谢组学、蛋白质组学、脂质组学，以及我们生成的新型心肌细胞特异性条件性HMGCS2缺陷模型。结果：我们首次证明了人类心脏通过HMGCS2产生酮体的内在能力。我们发现HMGCS2乙酰化增加导致酶比活性降低。然而，这通过蛋白质稳态水平的增加而被克服。氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补充通过去乙酰化恢复HMGCS2功能，增加脂肪酸氧化，并拯救HFpEF中的心脏功能。关键的是，使用条件性心肌细胞特异性HMGCS2敲低小鼠模型，我们揭示在缺乏心肌细胞HMGCS2的情况下，氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸无法拯救HFpEF。结论：经典生酮酶HMGCS2通过恢复正常脂质代谢和线粒体功能，介导氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补充在HFpEF中的治疗效果。