3-羟基丁酸输注对1型糖尿病患者与健康对照者代谢效应的影响：一项显示脂肪分解负反馈抑制完整的随机交叉试验

目的/假设：糖尿病酮症酸中毒仍然是1型糖尿病的严重并发症，其源于胰岛素水平不足和脂肪分解加速，导致肝脏中NEFA的β氧化和酮体产生增加。酮体3-羟基丁酸（3-OHB）在健康个体中抑制脂肪分解。本研究旨在测试1型糖尿病个体中3-OHB对脂肪分解的负反馈抑制是否受损。方法：我们采用单盲、随机、交叉设计，研究了10名诊断为1型糖尿病的男性和10名健康对照参与者。入选标准为男性，年龄≥18岁，BMI 19–26 kg/m2，无严重合并症/疾病。隔夜禁食后，每位参与者接受两次3小时静脉输注：（i）钠-d/l-3-OHB和（ii）等渗盐水（NaCl），两次输注间隔1小时洗脱期。两种干预的顺序由随机化分配给每位参与者。参与者在整个研究日对分组设盲，但研究者知晓干预顺序。我们使用[9,10-3H]棕榈酸酯和[3-3H]葡萄糖示踪剂评估脂肪分解速率和葡萄糖周转。此外，通过蛋白质印迹技术定量皮下腹部脂肪组织活检中的脂肪组织信号传导。主要终点指标是棕榈酸酯通量（脂肪分解速率）。结果：在3-OHB输注期间，1型糖尿病参与者的d/l-3-OHB血浓度升至3.3 ± 0.7 mmol/l，而对照组为2.9 ± 0.5 mmol/l（p=0.03）。与NaCl相比，输注在1型糖尿病参与者和对照参与者中均有效抑制脂肪分解速率超过50%（p<0.001），并使循环NEFA降低约0.5 mmol/l（p<0.001）。在脂肪组织中，3-OHB在1型糖尿病参与者和对照参与者中同样降低了蛋白激酶A对perilipin的磷酸化（p<0.001）和激素敏感性脂肪酶在Ser660（p<0.001）和Ser563（p<0.01）位点的磷酸化。两组的葡萄糖代谢指标在整个过程中均未受影响。结论/解释：我们的研究结果表明，在1型糖尿病个体中，响应3-OHB的脂肪分解、血液NEFA浓度和脂肪组织信号传导活性的抑制与健康对照参与者相比保持完整。这些发现暗示3-OHB受体信号传导的失调不太可能参与糖尿病酮症酸中毒的发生。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04656236