肿瘤定位对条件性激活CTLA-4阻断抗肿瘤免疫的影响

背景：免疫检查点阻断（ICB）能够诱导抗肿瘤疗效，但也会引发免疫相关不良事件。全身性给药的ICB会激活宿主全身的免疫细胞。具有蛋白水解可切割掩蔽结构域的条件活性ICB，可能减少抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体所观察到的不良事件。方法：我们研究了不同形式、靶向CTLA-4和肿瘤相关抗原前列腺干细胞抗原（PSCA）的条件活性双可变域IgG（DVD）在同基因皮下和转移性小鼠肿瘤模型中如何实现疗效。我们还通过多参数流式细胞术确定了这些DVD调节免疫反应的能力。结果：条件活性DVD能够将抗肿瘤疗效与毒性脱钩。一个完全可切割的构建体（对称DVD，sDVD）可以从靶向的肿瘤细胞上释放，与保留其肿瘤抗原结合能力的不对称DVD相比，显示出更优的抗肿瘤疗效。sDVD在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中引发了最高的肿瘤抗原特异性T细胞反应，并呈现出最高的瘤内和脾脏"非耗竭"抗原特异性CD8 T细胞比例。sDVD还诱导了最高程度的T细胞记忆和自我更新潜能。这些效应依赖于肿瘤表达PSCA。结论：这些发现支持了以下观点：ICB在远离肿瘤细胞的位置调节抗肿瘤免疫，对于获得最佳抗肿瘤免疫至关重要。双特异性sDVD抗体设计可能比传统ICB在原发肿瘤和转移瘤中实现更优的全身性抗肿瘤反应。