肿瘤定位对条件性激活的CTLA-4阻断抗肿瘤免疫的影响

背景 免疫检查点阻断（ICB）可诱导抗肿瘤疗效，但也会引起免疫相关不良事件。全身给药ICB可在整个宿主体内激活免疫细胞。具有蛋白水解切割掩蔽域的条件性活性ICB可能减少抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体所观察到的不良事件。 方法 我们研究了条件性激活的双可变结构域免疫球蛋白（DVD）的不同形式，该DVD结合CTLA-4和肿瘤相关抗原前列腺干细胞抗原（PSCA），在同基因皮下和转移性小鼠肿瘤模型中如何产生疗效。我们还通过多参数流式细胞术确定了这些DVD调节免疫反应的能力。 结果 条件性活性DVD可以将抗肿瘤疗效与毒性解耦。完全可切割的构建体（对称DVD，sDVD）可从靶肿瘤细胞释放，与保留其肿瘤抗原结合的不对称DVD相比，显示出更优的抗肿瘤疗效。sDVD在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中引发了最高的肿瘤抗原特异性T细胞应答，并且在肿瘤内和脾脏中呈现最高的“非耗竭”抗原特异性CD8 T细胞比例。sDVD还诱导了最高程度的T细胞记忆和自我更新潜力。这些效应依赖于肿瘤的PSCA表达。 结论 这些发现支持以下观点：ICB对抗肿瘤免疫的调节远离肿瘤细胞对于最佳抗肿瘤免疫至关重要。双特异性sDVD抗体设计可能比传统ICB在原发性肿瘤和转移瘤中诱导更好的全身性抗肿瘤反应。