FPR2拮抗在缓解社交隔离诱发的抑郁及保护血脑屏障完整性中的作用

社交隔离（SI）是现代社会的普遍问题，在COVID-19大流行期间尤其严重，是抑郁障碍的重要诱因。对一线选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁药无应答的重性抑郁障碍（MDD）患者中，炎症相关标志物上调。本研究探讨了甲酰肽受体2（FPR2）在SI诱导的抑郁中的作用，FPR2是在中枢和外周免疫细胞中表达的G蛋白偶联受体。我们通过将小鼠单独饲养三周建立了SI小鼠模型。与群居对照组相比，SI小鼠前额叶皮层（PFC）和海马中毛细血管相关小胶质细胞（CAMs）增加，且FPR2表达上调。值得注意的是，皮下注射FPR2拮抗剂WRW4可缓解SI小鼠的抑郁和焦虑样行为，减少小胶质细胞活化和神经元损伤。WRW4处理减少了CAM数量及其FPR2表达。RNA测序显示，SI主要诱导与血脑屏障（BBB）功能相关的基因变化，其次是激素活性、免疫激活和神经元功能相关基因的改变。SI小鼠脑内皮细胞的转录组变化类似于几种神经疾病动物模型和MDD患者中的变化。WRW4处理部分逆转了这些转录组改变，并恢复了受损的BBB完整性。此外，脑室内（ICV）注射WRW4也缓解了SI小鼠的抑郁和焦虑样行为。最后，我们对公共转录组数据库的分析表明，MDD患者眶腹侧PFC和重度抑郁发作患者外周血单核细胞中FPR2表达上调。这些发现表明，药理学靶向FPR2可能通过保护BBB完整性来挽救SI诱导的小鼠病理。