Dickkopf-1通过癌细胞-成纤维细胞相互作用促进吉非替尼耐药非小细胞肺癌的肿瘤进展

背景：癌细胞分泌的蛋白质通过影响肿瘤微环境中的细胞间相互作用，在肿瘤进展和化疗耐药中发挥关键作用。研究这些分泌蛋白的瘤内功能可能为理解和治疗化疗耐药癌症提供见解。本研究旨在确定吉非替尼耐药非小细胞肺癌（NSCLC）中潜在的抗癌靶点，重点关注分泌蛋白及其对细胞间相互作用的影响。方法：在吉非替尼耐药人NSCLC细胞系（PC9-GR和HCC827-GR）中鉴定差异表达的分泌蛋白，发现Dickkopf-1（DKK1）表达和分泌升高。为了阐明DKK1在吉非替尼耐药癌症中的作用，在仅包含癌细胞或癌细胞与人肺成纤维细胞（MRC-5）共注射的肿瘤中评估了针对DKK1的中和抗体的抗癌效果。在确认癌细胞-成纤维细胞相互作用在DKK1促肿瘤活性中的重要性后，进一步分析了DKK1调节的成纤维细胞特性。结果：吉非替尼耐药NSCLC细胞表现出DKK1蛋白表达增加。尽管DKK1水平升高与不良预后相关，但DKK1并不直接影响癌细胞增殖。然而，DKK1阻断在含有肺成纤维细胞的吉非替尼耐药肿瘤中显示出显著的抗癌效果，表明DKK1的促肿瘤作用是通过癌细胞-成纤维细胞相互作用介导的。DKK1改变了成纤维细胞特性，增强了肿瘤微环境中炎症性成纤维细胞特性，同时减弱了肌成纤维细胞特性。这些DKK1诱导的变化是通过激活成纤维细胞中的c-JUN通路介导的。此外，DKK1被确定为除吉非替尼耐药肺癌外的多种癌症类型的潜在抗癌靶点。结论：本研究阐明DKK1在吉非替尼耐药肺癌中介导癌细胞与成纤维细胞之间的相互作用，从而促进肿瘤进展。因此，我们提出DKK1是治疗吉非替尼耐药NSCLC的有前景的抗癌靶点。