STING介导DNMT3A突变造血干/祖细胞自我更新增强和谱系偏倚

DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）的体细胞突变在血液系统恶性肿瘤患者中频繁出现。携带DNMT3A突变的造血干细胞/祖细胞（HSPCs）表现出自我更新能力增强和谱系分化失衡。然而，这些变化背后的分子机制在很大程度上尚未明确。本研究发现，Dnmt3a缺失会导致HSPCs中内源性逆转录病毒（ERVs）上调，进而激活cGAS-STING通路并引发这些细胞的炎症反应。在小鼠模型中，无论是遗传学还是药理学手段抑制STING，都能有效纠正由Dnmt3a缺失引起的自我更新增强和分化失衡现象。值得注意的是，在Dnmt3a-KO; Flt3-ITD急性髓系白血病（AML）模型中，靶向STING能够抑制AML的发展，其效果与FDA批准的FLT3-ITD抑制剂AC220相当。患者来源异种移植（PDX）模型进一步证实，靶向STING能有效减轻DNMT3A突变型AML的白血病负荷。综上所述，我们的研究结果揭示了STING在DNMT3A突变诱导的造血系统疾病中的关键作用，并提出STING作为预防DNMT3A突变相关白血病进展的潜在治疗靶点。