遗传背景调节小鼠视网膜的衰老与变性

背景 年龄是视网膜和大脑神经退行性变的主要危险因素。视网膜和大脑共享许多生物学特性；因此，对视网膜衰老和变性的认识可能有助于揭示大脑中的类似过程。遗传组成强烈影响年龄相关视网膜疾病的易感性。然而，研究视网膜衰老的研究尚未充分考虑遗传多样性。因此，跨不同遗传背景检查视网膜的分子衰老将增强我们对人类相关衰老和视网膜及大脑变性的理解——可能改善这些衰弱性疾病的治疗方法。 方法 采用转录组学和蛋白质组学方法，在九个遗传多样性小鼠品系（C57BL/6J、129S1/SvlmJ、NZO/HlLtJ、WSB/EiJ、CAST/EiJ、PWK/PhK、NOD/ShiLtJ、A/J 和 BALB/cJ）的整个生命周期中阐明视网膜衰老特征。这些数据预测了 WSB 和 NZO 品系中与人类疾病相关的变化。因此，对 B6、WSB 和 NZO 小鼠在 4、8、12 和/或 18 月龄进行了与人类相关的体内检查，包括：裂隙灯、眼底成像、光学相干断层扫描、荧光素血管造影和模式/全视野视网膜电图。离体评估了视网膜形态、血管结构和细胞计数。 结果 我们在九个小鼠品系中鉴定了共同的分子衰老特征，包括与光感受器功能和免疫激活相关的基因。遗传背景强烈调节这些衰老特征。细胞类型特异性标记基因的分析预测 WSB 和 NZO 分别与年龄相关的光感受器和视网膜神经节细胞（RGC）的丢失。眼底检查显示 WSB 视网膜中与视网膜色素变性相关的色素异常，以及 NZO 视网膜中与糖尿病视网膜病变（DR）相关的棉絮斑和渗出物。WSB 中证实了严重的光感受器功能障碍和丢失。分子分析表明在丢失之前光感受器特异性蛋白发生变化，提示 WSB 中光感受器内在功能障碍。此外，在 NZO 小鼠中观察到与年龄相关的 RGC 功能障碍、丢失以及伴随的微血管功能障碍。蛋白质组学分析揭示保护性抗氧化过程的早期减少，这可能增加 NZO 对 DR 相关病理的易感性。 结论 遗传背景是视网膜衰老的强烈决定因素，我们的多组学资源有助于理解眼睛和大脑的年龄相关疾病。我们的研究确定并验证了 WSB 和 NZO 小鼠作为与常见视网膜神经退行性疾病相关的改进的临床前模型。