组合功能组学鉴定HDAC6依赖性放射抗拒头颈癌的分子脆弱性

背景：放疗是大多数头颈癌（HNC）的主要治疗方式。尽管在放疗中加入化疗以增强其杀肿瘤效果，但仍有近三分之一的HNC患者出现局部区域复发。此类复发的挽救治疗选择有限且往往次优，部分原因是放射抗拒（RR）背后的肿瘤和微环境因素存在差异。在本研究中，我们利用一种组合功能组学方法——二次表型优化平台（QPOP），来合理设计药物组合，以利用已建立的体外同基因放射抗拒（RR）-HNC模型的分子指纹和脆弱性。方法：将QPOP特定方案应用于RR-HNC模型，对包含标准化疗、小分子抑制剂和针对HNC的靶向治疗的12种药物组合中的所有可能药物组合进行排序和比较。通过计算组合指数评分和测量凋亡反应来评估药物组合疗效。通过蛋白质印迹分析验证药物靶向，并使用彗星试验定量DNA损伤。进一步通过体内研究以及主要I/II类HDAC的遗传和化学抑制来检查RR模型中增强的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）疗效。使用免疫沉淀、凝胶迁移和ChIP-qPCR实验研究HDAC6/SP1轴的调控作用。采用比较转录组分析来确定靶向HDAC6的预后意义。结果：我们报道了帕比司他（pan-HDAC抑制剂）联合AZD7762（CHK1/2抑制剂；阿斯利康）或电离辐射（IR）在RR-HNC细胞中重新致敏的治疗潜力，并显示增强的DNA损伤是潜在增强协同作用的基础。我们进一步优化了这种RR特异性药物组合，并将HDAC6优先确定为逆转放射抗拒的可靶向依赖性。我们提供了HDAC6通过涉及SP1和致癌及修复基因的串扰介导调控的机制见解。在两个独立的患者队列中，我们确定了一个四基因特征，可能具有区分能力预测放射抗拒且适合HDAC6抑制。结论：我们发现了HDAC6是一个有希望的分子脆弱性，应探索用于治疗RR-HNC。