ASXL1和CSF3R双重突变驱动髓系偏向的干细胞扩增并增强中性粒细胞分化

表观遗传调节因子ASXL1（Additional Sex Combs-Like 1）的突变在慢性中性粒细胞白血病（CNL）中频繁出现。CNL是一种由集落刺激因子3受体（CSF3R）激活突变驱动的骨髓增殖性肿瘤（MPN），该突变导致中性粒细胞过度产生。尽管共现率很高，但ASXL1和CSF3R突变在造血和白血病中的相互作用仍知之甚少。在此，我们提出了一个新的小鼠模型，同时携带Asxl1Y588X和Csf3rT621I突变，该模型再现了人类MPN的特征。Csf3r突变小鼠表现出与年龄相关的造血干细胞耗竭，而加入Asxl1Y588X可缓解这种耗竭。这种突变组合导致髓系偏向的长期造血干细胞扩增。随着小鼠衰老，它们出现中性粒细胞增多，但白血病罕见，提示可能还需要额外突变才能发生转化。利用髓系分化模型，我们发现Asxl1截短增强了CSF3RT618I驱动的中性粒细胞分化，激活了与成熟髓系细胞产生相关的炎症通路。此外，携带两种突变的细胞在中性粒细胞相关增强子处的H3K4me1增加。已知突变型ASXL1会降低抑制性组蛋白标记H2AK119ub的全基因组丰度。尽管我们在Asxl1突变细胞中观察到预期的H2AK119ub减少，但当CSF3R也发生突变时，这种效应被逆转，表明这些突变在造血过程中调节染色质动力学方面存在复杂的相互作用。我们的发现强调了ASXL1突变在髓系疾病中的背景依赖性效应，并为ASXL1和CSF3R双突变MPN中中性粒细胞分化的机制提供了见解。