通过原肌球蛋白3 Lys141的2-羟基异丁酰化调节异常血管收缩：靶向组蛋白去乙酰化酶3作为一种关键方法

背景：TPM3（原肌球蛋白3）是血管平滑肌细胞中的一种肌动蛋白结合蛋白，其翻译后修饰关键地调节其肌动蛋白亲和力，影响心血管功能。新出现的证据表明，Khib（2-羟基异丁酰化）在心血管系统中发挥重要作用。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）作为Khib标记的“擦除器”。然而，TPM3去2-羟基异丁酰化对血管收缩的影响尚不清楚。方法和结果：在本研究中，我们采用小鼠模型和体外实验来阐明苯肾上腺素诱导的HDAC3激活通过TPM3的去2-羟基异丁酰化驱动血管收缩的机制。我们的发现表明，苯肾上腺素触发HDAC3核输出并促进其与TPM3的相互作用，导致Khib修饰减少和血管收缩增强。免疫共沉淀实验证实，苯肾上腺素降低了小鼠主动脉中TPM3上的Khib水平。此外，使用小鼠主动脉环的离体血管张力测定显示，Khib供体2-羟基异丁酸乙酯处理诱导了不依赖内皮的血管舒张，并改善了高血压血管功能障碍。分子对接和动力学模拟确定TPM3的Lys141是HDAC3介导的去2-羟基异丁酰化的主要靶点。通过腺病毒转染分离血管并携带Lys141突变的TPM3构建体进一步验证了这一点，该突变消除了HDAC3对TPM3 Khib修饰和血管收缩性的影响。结论：这些发现强调了TPM3去2-羟基异丁酰化在血管收缩中的关键作用，并提示调节这种翻译后修饰可能为高血压血管功能障碍提供一种新的治疗策略。