CD2AP缺陷通过p38 MAPK激活加重阿尔茨海默病表型和病理

背景：阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，以认知能力下降为特征。全基因组关联和临床病理研究表明CD2相关蛋白（CD2AP）基因是AD最重要的遗传风险因素之一。然而，CD2AP与AD发病机制相关的确切机制仍不清楚。方法：确定了CD2AP的时空表达模式。然后，我们通过免疫印迹、免疫荧光、酶联免疫吸附测定、电生理和行为测试，生成并表征了具有神经元特异性Cd2ap缺失的APP/PS1小鼠模型。此外，我们建立了稳定的CD2AP敲低SH-SY5Y细胞系，以进一步阐明CD2AP导致AD发病的具体分子机制。最后，用靶向上述通路的抑制剂处理具有神经元特异性Cd2ap缺失的APP/PS1小鼠，以进一步验证我们的发现。结果：CD2AP在小鼠大脑的多个区域广泛表达，主要在神经元和血管内皮细胞中表达。在APP/PS1小鼠中，神经元敲除Cd2ap显著加重了tau病理、突触损伤和认知缺陷。机制上，敲除Cd2ap激活了p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，这有助于增加tau磷酸化、突触损伤、神经元凋亡和认知障碍。此外，p38 MAPK抑制剂改善了神经元Cd2ap敲除的表型。结论：我们的研究提供了第一个体内证据，表明CD2AP缺陷通过p38 MAPK通路加剧AD的表型和病理，将CD2AP/p38 MAPK确定为AD的有前景的治疗靶点。