盐诱导激酶3的部分激活延迟觉醒起始并缓解因缺乏蛋白激酶A磷酸化位点导致的睡眠增多

研究目的：睡眠/觉醒受由蛋白激酶如盐诱导激酶3（Sik3）组成的细胞内信号通路调节。神经元中Sik3缺失会减少非快速眼动（NREM）睡眠时间和NREM睡眠期间脑电图（EEG）δ功率，而缺乏蛋白激酶A（PKA）磷酸化位点S551的Sik3Slp小鼠表现出睡眠增多表型。在本研究中，我们检测了第221位苏氨酸残基的磷酸化模拟突变（T221E）如何影响睡眠/觉醒和昼夜节律行为，该突变提供了激酶的（弱）组成性部分激活。我们还检测了T221E替换对Sik3Slp小鼠睡眠增多表型的影响。方法：我们使用EEG和肌电图记录检测了杂合和纯合Sik3T221E小鼠及Sik3T221E;Slp小鼠的睡眠/觉醒行为。我们还使用转轮在光-暗循环和持续黑暗条件下检测了Sik3T221E小鼠的昼夜节律行为。结果：杂合和纯合Sik3T221E小鼠表现出正常的睡眠时间和睡眠稳态反应。纯合Sik3T221E小鼠在早期暗相表现出觉醒起始延迟和更长的昼夜节律周期。与Sik3Slp小鼠相比，Sik3T221E;Slp小鼠表现出减少的NREM睡眠时间和稳态反应。结论：我们的结果表明，觉醒的峰值起始对SIK3激酶活性的紊乱敏感，并且T221和S551处的磷酸化之间的关系对于调节睡眠需求至关重要。