肝再生增强因子巴豆酰化协助线粒体-内质网接触以减轻肝脏脂肪变性

背景与目的：巴豆酰化（Kcr）是一种新发现的翻译后修饰，已被确认参与多种生物过程和人类疾病。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）对人类健康构成严重威胁。肝再生增强因子（ALR）是一种重要的肝脏调节蛋白，据报道ALR表达不足可加速肝脏脂肪变性进展为肝纤维化甚至肝细胞癌（HCC）。然而，ALR巴豆酰化失调与MASLD发病机制之间的联系仍 largely 未知。方法：采用人类MASLD肝脏样本和西方饮食（WD）喂养的小鼠肝脏样本检测Kcr水平。评估了与ALR-Kcr修饰相关的线粒体功能和线粒体-内质网相互作用（MAM）对肝细胞脂质代谢的影响，包括体内和体外实验。结果：MASLD患者和WD小鼠肝脏样本中，整体蛋白质巴豆酰化（Kcr）以及ALR-Kcr显著降低。组蛋白去乙酰化酶1/2（HDAC1/2）和赖氨酸乙酰转移酶8（KAT8）被鉴定负责调节ALR-Kcr，该修饰发生在赖氨酸78（K78）位点。ALR巴豆酰化减少可能与HDAC1/2和KAT8表达失衡有关，从而抑制其与MFN2的相互作用，扩大MAM距离，损害线粒体脂质代谢，进而加重肝脏脂肪变性。结论：ALR巴豆酰化不足可能是导致MASLD发病的关键机制之一。维持ALR巴豆酰化水平将有益于MASLD的预防和治疗。