镰状细胞特征和α地中海贫血通过破坏内皮血红蛋白-eNOS相互作用增加人动脉NOS依赖性血管舒张

背景：严重疟疾与一氧化氮合酶依赖性血管舒张受损相关，逆转该缺陷可提高小鼠模型的存活率。疟疾可能选择了一些增加内皮一氧化氮信号传导的遗传多态性，这些多态性现在导致人类血管功能的异质性。可能被选择的蛋白质之一是α珠蛋白，在小鼠模型中，它与内皮型一氧化氮合酶相互作用，负性调节一氧化氮信号。我们试图评估α珠蛋白基因缺失对一氧化氮信号的影响，并意外发现人动脉不仅使用α珠蛋白，还使用β珠蛋白来调节eNOS。方法：通过多光子成像、基因表达分析和人阻力动脉的免疫共沉淀研究，表征了eNOS-血红蛋白复合物。使用分子建模和模拟绘制了eNOS与血红蛋白之间的新接触点。使用压力肌动图评估了eNOS-血红蛋白复合物的药理学或遗传学破坏。在一项人群研究中评估了α珠蛋白基因缺失与血压之间的关联。结果：在动脉壁的内皮层中检测到α和β珠蛋白转录本。成像将α和β珠蛋白与eNOS共定位于肌内皮连接处。免疫沉淀表明α珠蛋白和β珠蛋白与eNOS和细胞色素b5还原酶形成复合物。建模预测β珠蛋白第6和7位的带负电谷氨酸与eNOS第97和98位的带正电精氨酸相互作用。来自β珠蛋白第6位谷氨酸到缬氨酸替换（镰状细胞特征）供体的动脉表现出增加的NOS依赖性血管舒张。α珠蛋白基因缺失与动脉α珠蛋白表达降低、NOS依赖性血管舒张增加和血压降低相关。靶向血红蛋白与eNOS之间相互作用的模拟肽重现了这些遗传变异对人动脉血管反应性的影响。结论：血红蛋白的α和β珠蛋白亚基与eNOS相互作用，限制人阻力动脉中的一氧化氮信号。改变α珠蛋白表达或β珠蛋白结构的疟疾保护性遗传变异与NOS依赖性血管舒张增加相关。靶向血红蛋白-eNOS界面可能潜在地改善内皮功能障碍疾病（如严重疟疾或慢性心血管疾病）中的一氧化氮信号。