靶向SPP1调控的中性粒细胞胞外陷阱主导的转移前微环境减少肝癌肺转移

背景：肿瘤来源因子重塑靶器官微环境以促进癌症转移，尤其是器官特异性转移的机制仍不清楚。我们既往研究表明SPP1在促进肝细胞癌（HCC）转移中发挥关键作用。然而，肿瘤来源的SPP1在塑造转移前微环境（PMN）和促进肺特异性转移中的功能作用和机制尚不清楚。方法：采用原位转移模型、实验性转移模型、CyTOF和流式细胞术探讨SPP1在塑造中性粒细胞主导的PMN和促进HCC肺转移中的作用。通过荧光激活细胞分选和免疫荧光染色研究肺组织中CXCL1的主要来源。在HCC患者肺转移灶和小鼠肺标本中检测中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）标志物的表达。通过体内DNase I和CXCR2抑制剂实验探讨治疗意义。结果：SPP1通过修饰肺PMN促进HCC肺定植和转移，与HCC患者肺转移密切相关，血浆SPP1水平与肺转移密切相关。机制上，SPP1与肺肺泡上皮细胞上的CD44结合产生CXCL1，从而吸引并形成肺内中性粒细胞丰富的PMN。被招募的中性粒细胞被SPP1激活，随后形成NETs主导的PMN，捕获播散的肿瘤细胞并促进转移定植。此外，通过联合靶向CXCL1-CXCR2轴和NETs形成对SPP1调控的PMN进行早期干预可有效抑制HCC肺转移。结论：我们的研究表明，HCC-肺宿主细胞-中性粒细胞相互作用在PMN形成和SPP1诱导的HCC肺转移中发挥重要作用。通过CXCR2抑制剂和DNase I对SPP1调控的PMN进行早期干预是抗击HCC肺转移的潜在治疗策略。