通过选择四种自发致癌突变在错配修复缺陷的人结肠类器官中复现腺瘤-癌序列

癌变源于正常细胞通过连续获得致癌突变转化为侵袭性、转移性癌细胞。结直肠癌通过其经典的腺瘤-癌序列模型阐释了这一过程，该模型先前已利用CRISPR技术在野生型人肠道类器官中诱导四个连续突变进行模拟。本研究证明，通过长期培养错配修复缺陷型类器官，并依次撤除Wnt激动剂、表皮生长因子（EGF）激动剂和骨形态发生蛋白（BMP）拮抗剂Noggin，可筛选出自发性致癌突变；同时通过添加Nutlin-3筛选出TP53突变。类器官依次获得了AXIN1和AXIN2（Wnt通路）、TP53、ACVR2A和BMPR2（BMP通路）以及NRAS（EGF通路）的突变，最终完全摆脱对干细胞微环境因子的依赖。四通路（Wnt、EGF受体、p53和BMP）突变类器官在异种移植后形成实体肿瘤。这表明，在DNA修复缺陷背景下，通过靶向四个连续癌症通路的体外筛选可重现癌变过程。