克服小细胞肺癌多药耐药：靶向lncRNA LYPLAL1-DT/BCL2/BECN1通路的维奈托克与羟氯喹协同疗法

背景：小细胞肺癌（SCLC）是最具致命性的恶性肿瘤之一，其诊断与预后均较差。多药耐药的出现对有效治疗构成重大障碍。尽管先前研究表明长链非编码RNA LYPLAL1-DT参与SCLC的肿瘤发生，但高表达的LYPLAL1-DT在SCLC化疗耐药中的具体作用及其潜在机制仍未明确。方法：建立cDDP、VP-16和PTX耐药的SCLC细胞系。通过体外CCK-8实验和体内异种移植瘤形成实验评估SCLC细胞活力；通过流式细胞术、Western blot和JC-1荧光染色评估细胞凋亡；通过共聚焦显微镜下的自噬流检测及透射电镜下的自噬泡观察探究自噬现象。通过体外功能获得与功能缺失实验进一步研究LYPLAL1-DT的功能及机制。此外，通过细胞系、细胞源异种移植（CDX）和患者源异种移植（PDX）小鼠模型评估venetoclax与HCQ联合cDDP、VP-16或PTX的治疗效果。结果：研究发现LYPLAL1-DT在化疗耐药SCLC细胞系中表达上调。功能实验表明，LYPLAL1-DT在体外和体内均降低了对cDDP、VP-16或PTX的敏感性。过表达LYPLAL1-DT显著增强SCLC细胞自噬并抑制细胞凋亡。RIP和RNA pull-down等进一步分析显示，LYPLAL1-DT通过吸附miR-204-5p促进BCL2表达，并参与自噬特异性复合物（BECN1/PtdIns3K复合物）的组装。Venetoclax和HCQ与cDDP、VP-16或PTX联用能有效逆转SCLC细胞化疗耐药，并在CDX和PDX模型中抑制肿瘤生长，且未引起明显毒性反应。结论：研究表明LYPLAL1-DT上调通过LYPLAL1-DT/miR-204-5p/BCL2轴抑制细胞凋亡，并通过促进BECN1/PtdIns3K复合物组装增强自噬，从而介导SCLC多药耐药。Venetoclax、HCQ与cDDP、VP-16或PTX的三联疗法可克服难治性SCLC，为对抗SCLC化疗耐药提供了潜在治疗靶点。