中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）表达增加导致阿尔茨海默病突触丢失

背景：内质网（ER）应激的激活是阿尔茨海默病（AD）大脑的早期病理标志，但ER应激如何促进AD的发生和发展仍知之甚少。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）是一种非经典神经营养因子，也是一种ER应激诱导蛋白。既往研究报道，在症状前和症状期AD患者的脑中MANF均升高，但MANF蛋白早期升高的后果尚不清楚。方法：我们检测了AD小鼠模型不同病理阶段脑中MANF的表达。通过行为学、电生理和神经病理学分析，我们评估了在脑中过表达MANF的MANF转基因小鼠模型以及海马中过表达MANF的野生型（WT）小鼠的突触功能障碍水平。利用蛋白质组学和转录组学筛选，我们鉴定并验证了MANF对突触功能影响的分子机制。结果：我们发现MANF表达增加与AD小鼠海马突触丢失相关。通过转基因或病毒途径在小鼠中异位表达MANF会导致突触丢失和学习记忆缺陷。我们还发现MANF与ELAV样RNA结合蛋白2（ELAVL2）相互作用，并影响其与参与突触功能的RNA转录本的结合。在AD小鼠海马中增加或减少MANF表达分别加重或改善了行为缺陷和突触病理。结论：我们的研究确立了MANF作为AD中ER应激与突触丢失之间的机制联系，并提示MANF可能是AD治疗的一个靶点。