短暂CSF1R抑制改善Cntnap2敲除和丙戊酸暴露的自闭症小鼠模型的行为缺陷

在自闭症谱系障碍（ASD）患者和ASD动物模型中观察到小胶质细胞异常和异质性。通过集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制实现的小胶质细胞耗竭已被证明可改善母体免疫激活小鼠后代的自闭症样行为。然而，CSF1R抑制是否在治疗由遗传和环境风险因素引起的自闭症模型中具有广泛有效性和药理学异质性尚不清楚。在此，我们报道了小分子CSF1R抑制剂PLX5622在治疗Cntnap2敲除和丙戊酸（VPA）暴露的自闭症模型小鼠中的药理学功能和细胞机制。对于Cntnap2敲除小鼠，PLX5622可以改善其社交能力和相互社交行为，减缓其在旷场中的多动和重复梳理行为，并增强其筑巢能力。对于VPA模型小鼠，PLX5622可以增强其社交能力和社交新颖性，并减轻其焦虑行为、重复和刻板的自闭症样行为，如梳理和埋珠。在细胞水平上，PLX5622恢复了两种模型体感皮层、纹状体和海马CA1区域小胶质细胞的形态和/或数量。特别地，PLX5622纠正了Cntnap2敲除小鼠纹状体和VPA模型小鼠体感皮层、纹状体和海马CA1区域的神经生理异常。顺便提及，还报道了VPA模型小鼠小胶质细胞的动态变化。我们的研究表明，通过短暂CSF1R抑制实现的小胶质细胞耗竭和再增殖是有效的，然而，在挽救两种自闭症模型的行为缺陷方面具有不同的药理学功能和细胞机制。