亨廷顿病小鼠脑中突变亨廷顿蛋白降低时，升高的血浆和脑脊液神经丝轻链浓度趋于稳定

背景：旨在降低大脑中有毒突变亨廷顿蛋白（mHTT）水平的治疗方法可以在亨廷顿病（HD）动物模型中逆转疾病表型，目前正在临床试验中进行评估。需要灵敏且动态的反应性生物标志物来评估此类候选疗法的疗效。神经丝轻链（NfL）是一种神经退行性变的生物标志物，随着HD的进展，其在脑脊液（CSF）和血液中的水平升高。然而，目前尚不清楚生物体液中的NfL是否可以作为评估HD疾病修饰疗法疗效的反应性生物标志物。方法：在疾病的自然史中，收集了HD的YAC128转基因小鼠模型和野生型（WT）同窝对照小鼠的纵向血浆和横断面CSF样本。此外，在疾病表型发生前后，对YAC128小鼠脑室内给予靶向突变HTT转基因的反义寡核苷酸（ASO）（HTT ASO）后，收集了生物体液。使用超灵敏单分子阵列技术定量了血浆和CSF中的NfL浓度。结果：从9月龄起，YAC128小鼠的血浆和CSF NfL浓度显著高于WT同窝对照小鼠。用15或50 µg HTT ASO治疗YAC128小鼠，在3个月的时间间隔内，导致整个大脑中mHTT的剂量依赖性、等位基因选择性降低，并且高剂量HTT ASO治疗可持续长达6个月。在该模型中区域性大脑萎缩和HD样运动缺陷发生前降低脑内mHTT，在任一剂量下对血浆NfL影响极小，但导致CSF NfL呈剂量依赖性降低。相反，在YAC128小鼠神经病理学和行为学表型出现后开始降低脑内mHTT，导致血浆和CSF中NfL升高呈剂量依赖性稳定。结论：我们的数据提供了证据，表明生物体液中NfL的反应受脑内mHTT降低程度和干预时机的影响，提示NfL可能作为HD的一种有前景的探索性反应性生物标志物。